Beviljade anslag 2008–2009

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

Mag-tarmkanalen huvudsakliga funktion är att transportera näringsämnen in i kroppen. Dessa slemhinnor utgör även en fysisk barriär mot den mycket stora floran av bakterier som naturligt finns i tarmen, såväl nyttiga som potentiellt sjukdomsframkallande. Den väldiga ytan, mångfalden av mikroorganismer, samt vårt behov av att kontinuerligt tillgodose oss näringsämnen ställer extraordinära krav på immunsystemets urskiljningsförmåga. En kategori av vita blodkroppar, T-celler, spelar en central roll i denna process. T-celler reglerar aktiviteten hos ett flertal av immunsystemets effektorceller och är dessutom själva direkt involverade i avdödande av exempelvis virusinfekterade celler. Olyckligtvis är T cellerna även till stor del ansvariga för missriktade immunreaktioner vilket kan resultera i kroniska tillstånd av inflammatoriska tarmsjukdomar, såsom Crohns sjukdom och ulcerös kolit, eller olika typer av matallergier. Flera olika subpopulationer av myeloida celler finns representerade i tarmens slemhinna som tros reglera bildandet och sammansättningen av T-cellerna i tarmen under både normala och patologiska/inflammatoriska förhållanden. Syftet med den forskning vi nu bedriver är att identifiera uppgiften för de olika myeloida sub- populationerna i differentiering och rekrytering av T-celler till mag- och tarmkanalens slemhinnor. Denna information kommer att öka vår förståelse av de grundläggande mekanismer som reglerar immunförsvaret i tarmen och underlätta identifieringen av angreppspunkter för vacciner samt för behandling av kroniska tarmsjukdomar.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Trots att bakterier finns överallt i vår omgivning är vi sällan sjuka. Den naturliga immuniteten utgör ett effektivt försvarssystem bestående av vita blodkroppar och slemhinneceller vilka snabbt kan frisätta antimikrobiella peptider (AMP) som svar på en infektion. AMP har förmågan att döda bakterier, virus och svampar. Mångfalden av AMP angriper mikroorganismer på olika sätt, vilket minskar risken för resistensutveckling. Resistens mot traditionella antibiotika utgör ett stort problem. Redan nu förekommer infektioner där inga kända antibiotiska medel är verksamma. Vi avser att utnyttja kroppens egna AMP som en ny princip för behandling av infektioner. Vi har visat att en liten fettsyra (butyrat=smörsyra) kan stimulera kroppens egna produktion av AMP och att denna behandling är effektiv mot diarrésjukdomar i en djurmodell. Även vitamin D kan stimulera bildning av AMP, en mekanism av stor betydelse för kroppens försvar mot tuberkulos. Små molekyler som vitamin D och butyrat är billiga substanser som med fördel skulle kunna användas i fattiga länder där infektioner fortfarande utgör stora problem. För att bäst kunna utnyttja AMP i infektionsbehandling är det viktigt med en detaljerad förståelse av hur AMP produceras och regleras i olika vävnader. Gen- och protein-studier ingår i vår ansökan samt ett cell-baserat system för att hitta fler och effektivare substanser som kan öka kroppens egna produktion av AMP.
Vårt koncept har stor potential att utvecklas till morgondagens antibiotiska preparat utan risk för resistensutveckling.

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

Vi har funnit att ett protein som kallas Wnt-5a ofta (45 %) saknas i tumörcellerna hos kvinnor med bröstcancer. Detta gör att tumörcellerna rör sig snabbare och ofta inte uttrycker östrogenreceptorer, vilket leder till att dessa tumörer sprider sig snabbare i kroppen och att de inte är känsliga för befintlig effektiv hormonell behandling. Vi har nu tagit fram en liten stabil peptid baserat på Wnt-5a molekylens grundläggande struktur som påverkar bröstcancerceller på samma sätt som Wnt-5a. När denna lilla peptid ges till möss med bröstcancer så minskar spridningen till lever och lungor med mellan 79 och 90 % och intressant nog så återkommer deras östrogenreceptorer. Vi vill nu genomföra ett antal undersökningar som krävs för att därefter kunna gå vidare och göra en så kallad fas I studie där man testar peptiden på människor. För att nå dit kommer vi att: i) klarlägga hur peptiden verkar i celler och i djur; ii) undersöka hur selektiv peptiden är; och iii) utveckla en metod för att bestämma peptidens nivåer i blod. Sammanfattningsvis, forskningen strävar till att kartlägga Wnt-5a peptidens grundläggande egenskaper för att kunna introducera en ny behandlingsprincip för kvinnor med bröstcancer som saknar östrogenreceptorer, ungefär 30 % av alla bröstcancerpatienter. Ett lyckat resultat av vår forskning skulle ge dessa kvinnor en ny kompletterande behandling som inte bara motverkar spridning av patientens tumör utan också gör den känslig för redan etablerad hormonell behandling.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Målsättningen med det aktuella forskningsprojektet är att förstå de cellulära mekanismer som reglerar frisättningen av insulin från våra beta-celler under normala betingelser och varför dessa inte fungerar vid diabetes. I detta sammanhang finns det några viktiga saker att klargöra. För det första så måste vi förstå de signaler som genereras av socker i blodet samt signaleringen av de olika ämnen som frisätts från icke-beta-celler i den hormonfrisättande delen av bukspottkörteln och omgivande nerver såväl som av de ämnen som når beta cellen via blodkärlssystemet. Dessa signaler måste integreras av beta cellen för att skapa de förutsättningar som behövs för att finjustera såväl bildningen som frisättningen av insulin. För det andra så måste vi förstå de cellulära mekanismer som aktiveras då beta cellen integrerar dessa olika signaler. För det tredje så måste vi förstå hur beta cellen fungerar i den levande organismen där den hormonfrisättande delen av bukspottkörteln är försörjd av såväl blodkärl som nerver. För detta ändamål kommer vi att använda en ny teknik som vi nyligen har utvecklat (Nature Medicine 14:574-578, 2008; Nature Protocols 3:1278-1286, 2008) och som gör det möjligt att i detalj studera alla aspekter av beta cellens funktion och överlevnad i den levande organismen utan några ingrepp på försöksdjuret och under lång tid. Att på cellulär nivå och i den levande organismen förstå hur den insulinfrisättande beta-cellen fungerar är ett måste om man skall kunna utveckla nya mediciner och behandlingsprinciper mot diabetes.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid atrit, autoimmun blödningssjukdom autoimmun blodbrist och systemsjukdomen SLE har alla gemensamt att det egna immunförvaret angriper kroppens vävnader, celler och molekyler. En viktig komponent i många av dessa sjukdomar är antikroppar riktade mot kroppsegna substanser, så kallade autoantikroppar. Vi har identifierat och renframställt ett unikt bakteriellt enzym, EndoS, som specifikt spjälkar sockerstrukturer på mänskliga antikroppar. Detta leder till att antikropparna inte längre kan aktivera ett korrekt immunsvar. Vid infektion hjälper det bakterien att undkomma immunförsvaret. Vår idé är att dessa enzymer utanför sitt normala sammanhang skulle kunna användas för att inne i kroppen modifiera patienternas egna autoantikroppar och på så sätt hämma utvecklingen eller t.o.m. bota autoimmun sjukdom. Vi har presenterat de första exemplen på denna nya behandlingsprincip. Vi har bl.a. visat att EndoS effektivt tar bort sockerstrukturen på antikroppar i mänskligt blod och i levande kaniner. Därefter har vi visat i musmodeller att EndoS effektivt hämmar utveckling av reumatoid atrit, botar dödlig autoimmun blodplättsbrist samt hämmar sjukdomsutvecklingen vid SLE. Det unika enzymet EndoS har stor potential då det finns goda möjligheter för positiva effekter på ett flertal, om inte alla, antikroppsmedierade autoimmuna sjukdomar och tillstånd.

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

Projektets frågeställning är fundamental, eftersom upplevelsen av att kroppen är en del av jaget är grundläggande för vårt självmedvetande. Projektets första mål är att kartlägga de mekanismer som ligger till grund för vår kroppsliga jag-uppfattning (”body ownership”). Vårt andra mål är att utveckla tekniker för att flytta jag-uppfattningen till olika typer av konstgjorda kroppsdelar. Detta har viktiga medicinska och industriella tillämpningar som kan göra livet lättare för både friska och sjuka människor. För att uppnå dessa mål kommer vi använda metoder från olika forskningsfält såsom neurovetenskap, psykologi, och datavetenskap. Vår hypotes är att integration av sensorisk information från olika modaliteter (syn, beröring, ledkänsel) i multisensoriska hjärnbarksområden utgör jag-uppfattningens centrala mekanism. Experimentellt kommer vi framkalla förändringar i jag-uppfattningen hos friska försökspersoner genom att använda särskilda ”känselvillor” (varseblivnings-illusioner) samtidigt som vi mäter eller påverkar hjärnbarksaktiviteten med funktionell magnetisk resonanstomografi. Målet med vår forskning är att skapa en modell av den kroppsliga jag-uppfattningen baserad på neurofysiologiska data. Med hjälp av denna kommer vi utveckla applikationer som bygger på principen att projicera jag-upplevelsen på konstgjorda kroppsdelar: en ny typ av överarmsprotes som känns mer som en riktig hand, datorgenererade virtuella kroppar, som en totalförlamad person kan lära sig styra och uppleva som del av sig själv, samt en ny metod att styra människoliknande robotar genom en illusion där man ”blir roboten” vilket kan ha viktiga framtida användningsområden inom tele-kirurgi och tele-robotik.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Tillväxtfaktorer tillhörande VEGF/PDGF familjen reglerar ett flertal funktioner i blodkärl. Vi har redan visat att VEGF-B är kraftigt uttryckt i hjärta, skelettmuskel, och brun fettvävnad men funktionen av faktorn är inte fullt utredd. Dessutom har vid tidigare visat att VEGF-B kan fungera som en specifik faktor vid nybildning av blodkärl i hjärtat. En bioinformatisk analys visade att VEGF-B uttrycks tillsammans med ett flertal gener som ger upphov till komponenter i mitokondrier. Den bakomliggande orsaken till detta är att VEGF-B instruerar blodkärl till att ta upp fria fettsyror från blodet. VEGF-B gör detta genom att uppreglera två fettsyretransportörer, FATP3 och FATP4 i endotelceller i blodkärlets vägg. Genom denna mekanism kopplas upptag av fettsyror, ett viktigt substrat för energiproduktion i celler, till cellens förmåga att omvandla fettsyrorna till energi i mitokondrierna. Det finns en välkänd koppling mellan sjuklig upplagring av fett i vävnader, och uppkomsten av ett flertal vanliga sjukdomar som diabetes, fetma och hjärt-kärlsjukdomar, och vi förväntar oss att genom att modifiera den metabola koppling vi har identifierat, kan vi utveckla nya metoder för att förhindra de mycket svåra sjukdomar som nämndes ovan.

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

Läkemedel som påverkar inaktiveringen av signalämnet serotonin, serotoninåterupptagshämmare (SRI), lindrar symptomen vid en rad sjukdomar, som t ex depression, paniksyndrom och premenstruell dysfori (PMD), men man vet fortfarande inte varför, eller om SRI-medel givet kroniskt förstärker eller dämpar hjärnans serotonerga aktivitet. Vi skall nu testa en ny hypotes avseende den fysiologiska funktionen hos serotonerga neuron, och varför SRI-medel utövar effekt. Vad vi föreslår är att serotonin modulerar benägenheten att skifta emotionellt fokus från aggression, födointag eller sexuell aktivitet (vilka alla hämmas av en akut ökning av den serotonerga aktiviteten) till rädsla och flykt (som tvärtom faciliteras av serotonin). Och vi tror vidare att de serotonerga neuronen utgör måltavla för könshormoner, och bidrar till att hannar och honor beter sig olika. Dels studerar vi effekter av SRI – givet akut eller kroniskt – på t ex biokemiska parametrar i ryggmärgsvätskan hos friska kontroller, och hos patienter med depression, paniksyndrom eller PMD, och dels jämför vi akut respektive kronisk tillförsel av SSRI på genuttryck i olika hjärndelar hos försöksdjur. Vår forskning har tidigare påverkat klinisk praxis. Vi var t ex de första som visade att SRI utövar effekt vid PMD, och också de första som visade att effekten av s.k. tricykliska antidepressiva farmaka vid panikångest medieras av serotonin.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Tarmen är ett viktigt men underskattat endokrint organ. Den bildar viktiga hormoner, GIP och GLP-1, vilka hjälper till att frisätta insulin från pankreas (bukspottskörteln) efter att vi ätit. Dagens farmaceutiska behandling mot typ 2 diabetes (T2D) innebär mediciner som efterliknar eller stärker dessa hormoners effekt. En annan lösning är fetmakirurgi, det vill säga man skapar en omfartsväg (by-pass) kring tarmen, i praktiken botar detta T2D. Den här ansökningsgruppen undersöker de molekylära orsakerna till hur variation i två gener ökar risken för diabetes och diabeteskomplikationer. Dessa gener är transkriptionsfaktorn TCF7L2 och receptorn för GIP (GIPR), vilka påverkar kopplingen mellan tarm och pankreatiska öar. Genetisk variation i TCF7L2 försämrar effekten av tarmhormonet GLP-1s inverkan på insulinsekretion. Vi undersöker hur det sker och utnyttjar kunskapen till att förbättra effekten av GLP-1s inverkan på insulinsekretion.Variation i GIPR-genen leder till försämrad effekt av GIPs inverkan på insulinsekretionen, mindre fett-, muskel- och benmassa och fler diabeteskomplikationer. Vi identifierade ämnet ostepontin (OPN) som en gemensam nämnare för de här effekterna. Bland annat skyddar OPN de pankreatiska öarna mot skadliga angrepp av högt glukos. GIP kan benämnas som en verklig Dr. Jekyll och Mr. Hyde, GIP stimulerar nämligen kärlväggens OPN och bidrar till ökad åderförkalkning och diabeteskomplikationer. Upptäckten av sambandet mellan två centrala aktörer i ämnesomsättningen öppnar upp helt nya möjligheter att behandlingsmässigt påverka dem.

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

Orsaken till sjukdomen ulcerös kolit som leder till blodiga diarréer, viktnedgång och senare tjocktarmscancer är ännu okänd, men våra nya fynd har gett en helt ny förståelse för hur denna sjukdom han uppkomma. Det har varit svårt att förstå hur tarmen med dess stora yta kan klara av att vara en barriär mot det stora antalet bakterier som vi har i framförallt tjocktarmen. Vi har nu kunnat visa att det finns ett slemlager som ligger direkt över tarmens celler i tjocktarmen och som utestänger bakterier. Detta blir en ogenomtränglig barriär för bakterier. Den huvudsakliga beståndsdelen i detta slem eller mukus är långa nät-lika polymerer som kallas MUC2 mucinet. Detta slem innehåller också andra komponenter som alla bidrar till dess skyddande egenskaper. Utanför detta inre bakteriefria slemlager ligger ett lösare lager där alla normalbakterierna befinner sig. Saknas eller är detta inre lager defekt så kommer bakterier i direkt kontakt med tarmcellerna och det leder till inflammation, diarré och senare tjocktarmscancer, precis som vid sjukdomen ulcerös kolit. Vi har nu en internationell unikt ledande position inom förståelsen av detta slemlager i relation till ulcerös kolit. Vi skall nu klarlägga hur detta inre mukuslager byggs upp och hur olika defekter i detta inre slemlager kan leda till sjukdomen ulcerös kolit, allt i syftet att få fram bättre behandlingsmetoder för denna sjukdom.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Pneumokocker är den vanligaste orsaken till lunginflammation och invasiv sjukdom. Trots detta är majoriteten av alla barn koloniserade med denna bakterie i näsan. Pneumokocker är sinsemellan mycket olika och vissa stammar är mer invasiva än andra och varierar i egenskaper som påverkar spridning i samhället, liksom typ och allvarlighetsgrad av infektion. En epidemiologisk analys med klinisk information identifierar dessa olika stammar som sedan karakteriseras med hel-genomsekvenering och funktionell analys. Vissa pneumokockstammar producerar vidhäftande pilus strukturer som påverkar spridning av penicillinresistens i samhället, men också underlättar bakteriens invasiva förmåga. Vi vill utreda om spridning från en initial infektionshärd till blodet medieras av infekterade immunceller vars rörlighet stimulerats av pili (en Trojansk häst modell för invasiv sjukdom). Olika pneumokockstammar har olika inflammationsframkallande förmåga och vissa stammar associeras till mer inflammatoriska manifestationer såsom varbildning i lungsäcken. Vi vill korrelera dessa epidemiologiska/kliniska fynd till hur olika pneumokockstammar påverkar det inflammatoriska svaret hos mänskliga dendritiska celler. Mekanismer för stamvariationer i komplementbindning ska utrönas. Vi avser slutligen att studera interaktionen mellan pneumokocker och influensavirus och testa om virusinfektion ökar bakteriekänsligheten genom att förhindra normal autofagosombildning.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

I detta projekt studeras meiosen, en för ärftlighetsprocessen central genetisk process. Under meiosen sker de överkorsningar och kromosomala omlagringar som tillsammans skapar den genetiska mångfald vilket gör varje ny individ unik. Störningar i denna process ger upphov till könsceller med ett avvikande antal kromosomer vilket orsakar infertilitet, fosterdöd och funktionsstörningar hos vuxna individer (Downs syndrom, Klinefelters syndrom, Turners syndrom). Av idag okända skäl så är de kvinnliga könscellerna särskilt känsliga för störningar i kromosomsegregeringsprocessen. Assisterad befruktning (provrörsbefruktning) är en metod som hjälpt många som lidit av ofrivillig barnlöshet att få barn. Mer än 30 procent av dem som söker medicinsk hjälp för sin barnlöshet misslyckas dock med att få barn, och många av dem är äldre kvinnor. En vanlig orsak till infertilitet är förekomsten av ett felaktigt antal kromosomer i de kvinnliga könscellerna. Målsättningen med denna ansökan är att utveckla ny metodologi med vars hjälp kromosomalt avvikande oocyter kan identifieras och därefter selektivt elimineras. Denna metod förväntas på ett dramatiskt sätt öka effektiviteten i behandlingen av infertilitet.

Beviljat belopp: 580 000 kronor

The aim of this translational project is, by using a combination of behavioural, pharmacological, biochemical, cellular, epigenetic and genetic methods, to gain insight into the neuronal mechanisms underlying the dependence producing properties of drugs of abuse, e.g. alcohol. Recently, ghrelin and its receptor (GHS-R1A) were implied as such candidates. Initially the roles of ghrelin in different aspects of addiction, e.g. reward, craving and relapse, will be studied. Moreover, preliminary data imply that GHS-R1A have a role in general reward, e.g. drug-induced and this will be investigated further. Epigenetics, e.g. DNA methylation, may explain the complexity of psychiatric genetic disorders such as alcohol dependence. So far DNA methylation in brain has been identified and the effects of alcohol consumption on central DNA methylation and expression of the ghrelin and GHS-R1A genes are currently explored. The possibility of an interaction between drugs of abuse and the GHS-R1A will be studied in cell cultures expressing GHS-R1A. Haplotype combinations of the pro-ghrelin and GHS-R1A genes were associated with female type II alcoholism and this will also be studied in binge-eating females. Preliminary data imply that peripherally produced ghrelin reaches reward nodes and thereby activates it. The mechanisms required for this is currently elucidated. With this knowledge novel treatment strategies for addictive behaviours, targeting the ghrelin system, might be developed.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Kronisk njursjukdom leder ofta till njursvikt. Vi studerar fyra njursjukdomar: Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), Trombotisk Trombocytopen Purpura (TTP), vaskulit och IgA nefropati. Studierna syftar till att identifiera molekylära mekanismer bakom dessa sjukdomar, båda bakteriella, och värdsfaktorer. Vi ämnar kartlägga hur kroppens celler påverkas för att kunna utveckla specifika behandlingar som saknas idag. HUS kännetecknas av låga blodplättar, blodbrist och akut njursvikt. Det finns två varianter. Typiskt HUS orsakas av tarminfektion med enterohemorragiska Escherichia coli (EHEC) bakterier. I Sverige smittas mellan 100-150 personer/år med EHEC och 10-15% utvecklar HUS. Atypiskt HUS förknippas med mutationer i komplementproteiner, en del av det medfödda försvaret. Vid atypiskt HUS är komplementsystemet aktiverat varvid kroppens egna celler angrips av komplementproteiner. Vid TTP förekommer en mutation i ADAMTS13, ett plasmaenzym som klyver von Willebrand faktor inom blodets levrande system. Detta leder till blodproppsbildning. TTP patienterna har samma symtom som vid HUS med tillägg av feber och neurologiska symtom. Vaskulit kännetecknas av inflammation i blodkärl som drabbar blodförsörjning till flera organ, framförallt njurar. Orsaken är okänd men kroppens egna vita blodkroppar och immunförsvaret spelar en avgörande roll. IgA nefropati är den vanligaste formen av inflammation i njurbarken i världen. Den kan leda till njursvikt. I njurvävnaden noterar man deponering av IgA, en antikropp som normalt finns i slemhinnor.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

För att ”övervintra” bildar många bakterier sporer. Sporer är stabila och kan befinna sig i ett sovande stadium under många år. Våra nya banbrytande forskningsrön visar att mykobakterier har förmåga att bilda sporer. Mykobakterier orsakar flera allvarliga sjukdomar hos människa. Bland dessa är tuberkulos (TB) och lepra de mest kända, men även Crohns sjukdom har en koppling till mykobakterier. Man uppskattar att en tredjedel av jordens befolkning bär på latenta infektioner av TB-bakterien utan att uppvisa några sjukdomssymptom. Sjukdomen kan därför blossa upp under ett senare skede i livet. Årligen diagnostiseras 10 miljoner nya fall och 2 miljoner människor dör. En ökning av TB-bakterier med resistens mot antibiotika kan dessutom försvåra behandlingen. Kunskapen om TB-bakterien under latent infektion är liten. Det har föreslagits att bakterien träder in i ett ”sovande” stadium eller att dess tillväxt balanseras m h a immunförsvaret. Upptäckten att mykobakterier sporulerar öppnar därför nya möjligheter för att förstå hur mykobakterier ”övervintrar” och förorsakar latenta infektioner. I detta projekt kommer vi att vidareutveckla vår upptäckt att mykobakterier kan bilda sporer genom att karakterisera sporuleringen i detalj. Vi är övertygade om att våra resultat kommer att öka vår förståelse varför t ex TB-bakterien har förmåga att utveckla latenta infektioner, ”övervintra”, samt att våra resultat kommer leda till nya strategier för att behandla och förebygga spridningen av mykobakteriella infektionssjukdomar.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Projektets forskning syftar till att förstå varför autoimmuna sjukdomar som typ 1 diabetes, och ledsjukdomar uppstår. Det finns en tydlig ärftlig benägenhet att utveckla autoimmuna sjukdomar. Svårigheten att finna de gener som är involverade beror på att de inte är skadade, utan bara varianter av helt normala gener som i vissa sammanhang ger en fördel, exempelvis i försvaret mot infektioner, och i andra en ökad risk för att immunsystemet angriper kroppens egna vävnader och ger en autoimmun sjukdom. I detta projekt utnyttjar vi unika möjligheter i Sverige att dels att studera genetiken hos hund och kyckling, dels att använda svenska patientregister för att förstå ärftligheten hos människor och jämföra den med ärftligheten i olika djurslag. Hundar och kycklingar drabbas av vanliga autoimmuna sjukdomar som typ 1 diabetes, vitiligo och sköldkörtelinflammation precis som människor. Medan den genetiska analysen hos människor fordrar DNA från ett mycket stort antal patienter och motsvarande kontroller, behöver man hos hund blodprover från endast 100 hundar med en autoimmun sjukdom och lika många kontroller inom samma ras. Blodproverna tas när hundarna som söker veterinär som ”patienter”. Kycklingar med autoimmuna sjukdomar kan korsas med friska kycklingar så att ett stort antal avkommor uppstår. Genom att jämföra DNA från friska och sjuka kycklingar har vi lättare att hitta de genvarianter som ger en ökad risk för autoimmun sjukdom och kan då jämföra med motsvarande arvsanlag hos människor.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Vårt projekt syftar till att förstå hur prostatacancer blir aggressiv och livshotande. Prostatacancer är den vanligaste tumörformen hos män. Tyvärr saknas idag molekylära diagnosmetoder som kan förutsäga när den enskilde individen behöver behandlas för att förebygga spridning av tumören. Alla våra celler har på sin yta så kallade receptorer som känner vad som händer i dess närhet. Tumörceller har ofta en överaktivitet från de receptorer som aktiveras av tillväxtfaktorer. Transforming growth factor beta (TGF-?) är en viktig tillväxtfaktor som reglerar epitelcellers livslängd i prostata. TGF-? aktiverar en rad signalvägar som bestämmer cellens öde. Det är väl känt att TGF-? aktiverar de s.k. Smad-proteinerna, dessa fungerar som latenta transkriptionsfaktorer och styr cellens uttryck av olika gener. I normala epitelceller i prostata, så leder aktiveringen av TGF-? signalkedjan till att cellerna dör. Prostatacancerceller utvecklar dock resistans mot denna apoptotiska (apoptos=programmerad celldöd) signal. Vi studerar nu intensivt med hjälp av nya metoder på vilket sätt som prostatacancerceller blir aggressiva. Vi har identifierat en ny signalväg som aktiveras av TGF-? som inte involverar Smad-proteiner. Istället aktiverar TGF-? ett enzym som slår på en alternativ signalkedja. Vi vill nu använda våra nyvunna kunskaper för att förbättra diagnosen för den enskilde mannen med prostatacancer. Vi undersöker också potentiella nya läkemedel för att behandla aggressiv prostatacancer.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

I den för de kommande tre åren föreslagna projektplanen kommer vi att fokusera på cellulära och molekylära studier av ovarialceller (äggstockens celler) hos däggdjur. Målsättningen är att kartlägga, på såväl cellulär som molekylär nivå, de mekanismer som reglerar äggstockens fysiologi och patologi. De molekyler vi avser att studera är samtliga komponenter i signalvägen för phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K), vilken påverkar follikelns (äggblåsans) utveckling. I syfte att göra detta kommer vi främst att undersöka signaltransduktionen hos genetiskt modifierade möss. Nyligen gjorda framsteg, av bland annat vårt laboratorium, har visat att follikelns utveckling troligen styrs av ett ”utvecklingprogram” inneboende i oocyten (äggets förstadie), samt att störningar i detta program ger upphov till ovarialsjukdomar. Vi avser att genomföra fördjupade studier av den signalering och de molekyler i oocyten som ger upphov till patofysiologiska förändringar i äggstocken hos däggdjur. Vi kommer främst att förlita oss på genetiska in vivo-studier i de fler än 20 muslinjer vi har tillgängliga. Exempelvis har vi producerat vävnadsspecifika ”knockouts” av följande molekyler i musoocyter: PI3K negative regulator Pten, PDK1, ribosomal protein S6 (rS6), TSC1, p27, Cdk2 and Cdk1. Vårt senaste fynd, publicerat i Science (2008), visar att avsaknad av Pten i oocyter hos mus leder till prematur ovariell dysfunktion (POF) och infertilitet, orsakad av en överaktiverad och därmed i förlängningen uttömd follikelpool. Vi tror att detta innebär ett genombrott för förståelsen av de cellulära och molekylära mekanismer som kontrollerar honlig fertilitet och ovarialsjukdomar. Fortsatta djupstudier, såsom här beskrivna, av PI3K-signaleringsnätverket i oocyter på cellulär, molekylär och genetisk nivå tror vi kan möjliggöra utveckling av nya behandlingsmetoder mot kvinnlig infertilitet, samt förbättra fertiliteten hos däggdjurshonor.

Beviljat belopp: 4 000 000 kronor

Kvävemonoxid (NO) är en biologisk budbärare som deltar i många processer i kroppen. Specifika enzym, sk NO syntas, bildar NO från aminosyran L-arginin och syre. En försämrad NO produktion i blodkärlen är en viktig underliggande orsak till högt blodtryck, diabetes och hjärtinfarkt. Vi har påvisat en tidigare okänd bildningsväg för NO som är helt oberoende av NO syntas. De enkla jonerna nitrat (NO3-) och nitrit (NO2-) kan bilda NO via kemisk reduktion. Dessa joner har tidigare ansetts vara inaktiva slutprodukter i kroppens NO metabolism, men de kan alltså ”återvinnas”. Detta kan ses som ett reservsystem till de ”klassiska” NO syntaserna. Det står nu klart att nitrat och nitrit deltar i reglering av blodflöde och i cellers anpassning till syrebrist. Behandling med nitrat och nitrit skyddar mot experimentell hjärtinfarkt och stroke. Detta nya forskningsfält har även en mycket intressant kostaspekt. Nitrat finns nämligen i stora mängder i gröna bladgrönsaker som man vet är skyddande för hjärtkärlsystemet. Det är dock fortfarande okänt vad i dessa livsmedel som ger detta skydd. Vi har visat att om man äter nitrat i mängder motsvarande en grönsaksrik kost så sjunker blodtrycket hos friska försökspersoner. Vi arbetar nu med att kartlägga den fysiologiska betydelsen av nitrat-nitrit-NO systemet och dess betydelse i relation till vår kost. Ur denna forskning kan en förändrad syn på vår kost växa fram men också nya metoder för att förebygga och behandla sjukdomar som högt blodtryck, diabetes och hjärtinfarkt.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Folksjukdomar som t.ex. immunbrist, autoimmunitet och cancer är orsakade av en kombination av genetiska (ärftliga) faktorer tillsammans med miljö och, i vissa fall, även kön. Våra studier syftar till att förstå hur en och samma membranbunden receptor (pre-B cells receptorn) kan vara kopplad till följande tre sjukdomar: en modifierad (naturlig mutation) form av denna receptor leder till immunbrist (avsaknad av humoralt immunsvar, dvs. inga antikroppar), total avsaknad av samma receptor underbygger uppkomsten av systemisk autoimmunitet (nedbrytning av organ som t.ex. njure) emedan för höga nivåer (oförmåga att stänga av receptorn) underbygger uppkomsten av cancer (leukemi). Då denna receptor fungerar likadant i människa och möss vill vi i det här forskningsprogrammet undersöka de mekanismer som ligger till grund för hur en och samma receptor kan spela så stor betydelse främst i två av dessa tre klart skilda sjukdomar. Vår forskning inriktas på systemisk autoimmunitet och cancer. Initialt kommer vi att använda oss av experimentella djurmodeller eftersom dessa är genetiskt definierade med ”obegränsad” tillgång på celler från olika lymfoida organ, bl.a. benmärg. Långsiktigt kommer vi även att överföra relevanta delar av studierna på människa. Resultaten förväntas vara mycket viktiga för framtida diagnostik och behandlingar av sjukdomar relaterade till B-celler, cancer och autoimmunitet.

Beviljat belopp: 3 300 000 kronor

Ateroskleros (åderförkalkning) är den viktigaste orsaken till hjärtinfarkt och stroke. Ny forskning visar att immunförsvaret spelar en viktig roll i ateroskleros och att autoimmuna reaktioner mot oxiderat blodfett (LDL) påskyndar sjukdomsutvecklingen. I grunden tycks dessa immunreaktioner ha en skyddande effekt men då de misslyckas med att avlägsna oxiderat LDL från kärlväggen blir de mer aggressiva. Den skada som då uppstår leder till bildning av aterosklerotiska plack. Vi har tidigare funnit att immunreaktionen mot oxiderat LDL kan styras med hjälp av vaccin som innehåller komponenter från oxiderat LDL och att dessa vaccin kan utformas så att aterosklerosutveckling motverkas. Vi hoppas att inom en nära framtid kunna genomföra de första studierna med ett aterosklerosvaccin på människa. I detta projekt kommer vi att arbeta med att kartlägga de mekanismer genom vilka vaccinet har en skyddande effekt. Med hjälp av denna kunskap hoppas vi sen kunna utveckla en andra generation av mer effektiva vacciner. Preliminära studier talar för att både antikroppsbildning och aktivering av så kallade regulatoriska T-celler är av betydelse. De senare är av särskilt intresse då dessa celler utgör kroppens naturliga svar mot autoimmunitet. En bättre förståelse av verkningsmekanismer är också nödvändigt för att kunna identifiera de individer som i första hand bör behandlas. För att möjliggöra detta kommer vi även att utveckla och testa nya diagnostiska metoder som kan användas kliniskt för att bestämma immunologisk risk för hjärtkärlsjukdom och för att följa effekten av insatt behandling. Vi kommer även att arbeta med att utveckla ny bildåtergivningsteknik av aterosklerotiska plack för kunna se att behandling har effekt på den underliggande sjukdomsprocessen.

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

Insulinresistens, dvs. okänslighet mot insulin, är en av vår tids viktigaste och mest dyrbara sjukdomar. Den leder till typ 2 diabetes (T2D) och hjärtkärlsjukdom. En viktig orsak till insulinresistens är upplagring av fett i skelettmuskelcellerna. Vi har identifierat två proteiner som medierar effekten av fett i musklerna vid utvecklingen av insulinresistens. Proteinerna (SNAP23 och Syntaxin-5) är viktiga för att lagra upp fettet i cellen i s.k. fettdroppar. SNAP23 är också viktig för att en insulinsignal skall leda till ökat upptag av blodsocker i muskelcellen. När fett lagras i cellen slutar SNAP23 att delta i upptaget av blodsocker och ökar sitt engagemang i fettupplagringen. Detta leder till insulinresistens. Vi har identifierat ett protein (Munc18c) som bestämmer vad SNAP23 skall göra i cellen. När Munc18c ökar i muskelcellen, som är fallet vid T2D, överförs SNAP 23 från glukosupptag till fettpackning. Syntaxin-5 nivåerna är låga i skelettmuskel från T2D patienter. Detta gör att fettdropparnas struktur förändras så att de kan hämma insulinsignalen i cellen dvs. insulinresistens uppkommer . Vi skall nu kombinera undersökningar i celler med studier i genetiskt modifierade djur och kliniska studier av T2D patienter och friska kontroller för att klarlägga betydelsen av dessa tre proteiner vid utvecklingen av insulinresistens. Vi skall också klarlägga om proteinerna (i muskel) kan påverkas av fysisk träning och hur detta relaterar till träningens inverkan på insulinkänsligheten.

Beviljat belopp: 4 000 000 kronor

Vid multipel skleros (MS) ger inflammationen i nervsystemet skador med bestående neurologiska funktionsbortfall. För mer precis behandling och/eller prevention måste vi få ökad kunskap om de komplexa orsakerna till MS som innefattar både ärftliga och livsstils/omgivningsfaktorer. Vi studerar hur varianter av arvsanlag påverkar MS lik sjukdom i råtta. Forskningen koncentras därefter på att förstå mekanismerna för hur dessa anlag leder till sjukdom. Hittills har studierna påvisat flera nya riskgener också med relevans hos människa och vi bedömer att vi kan finna 1-3 nya riskgener per år. Vi studerar livstils/omgivningsfaktorer som medverkar till MS och deras samspel med arvsanlag, genom att personer med MS och matchade kontrollpersoner svarar på en enkät. Till exempel har vi nyligen visat att risken för MS vid rökning ökar 25 gånger i kombination med två olika gener som har funktion i immunsystemet. Vi har också visat att hög solljusexponering skyddar och låg ökar risk, troligen genom D-vitamin relaterade effekter. Dessa material används nu för att direkt finna MS- riskgener och undersöka om de gener vi finner i försöksdjur också har betydelse för MS i människa. Vi kan då gå tillbaka till djurmodellerna för att bättre förstå hur generna ger sin riskökning. Forskningen kan leda till: 1) nya rationella mål för behandling, och 2) prevention- det vill säga förebyggande åtgärder mot MS.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Depression och övervikt är vanligt förekommande och dessutom ökande i befolkningen. Nya rön talar för att liknande mekanismer innefattande en låg-gradig inflammatorisk aktivitet och förändringar i hormonsystem som påverkar hypotalamus kan orsaka dessa tillstånd liksom Huntingtons sjukdom (HS). HS är en ärftlig och dödlig neuropsykiatrisk sjukdom som karakteriseras av depression och metabola förändringar. Då dessa sker tidigt i en ny musmodell av HS utgör den utmärkt modell för att studera hur samsjuklighet med depression och övervikt uppkommer. Vår hypotes är att det defekta HS-proteinet påverkar intracellulära signaler i hypotalamusnervceller som i sin tur påverkar hormonella och inflammatoriska signaler ute i kroppen och i hjärnan vilket gör att depression och övervikt uppkommer. Målsättningen med projektet är att testa denna hypotes i experimentella och kliniska studier. Detta translationella projekt har potential att bevisa betydelsen av hormonella och inflammatoriska förändringar vid HS, och att påvisa att dessa mekanismer leder till depression och övervikt. Genom att visa att liknande mekanismer föreligger vid dessa tillstånd kan man sedan kombinera resultat från redan genomförda prekliniska studier för att snabbare avancera utvecklingen av nya terapier för dessa ökande folksjukdomar liksom för den mer ovanliga men dödliga HS.

Beviljat belopp: 886 000 kronor

De autoimmuna sjukdomarna är mycket vanliga, drabbar företrädesvis kvinnor och karakteriseras av att kroppens immunförsvar angriper patientens egen vävnad. Vid obehandlade tillstånd leder flera av dessa sjukdomar till betydande handikapp och ibland förkortad livslängd. Vi har valt att framförallt studera sjukdomen systemisk lupus erythematosus (SLE), vilken betraktas som modellsjukdomen för autoimmunitet. Projektets övergripande syfte är att i detalj klarlägga uppkomstmekanismerna bakom den autoimmuna processen vid SLE och andra autoimmuna sjukdomar så att nya behandlingar kan utvecklas. Vi har visat att många patienter med spontant uppkomna autoimmuna sjukdomar har en överproduktion av Interferon-alfa (IFN-?). IFN-? är ett kroppseget äggviteämne som normalt bildas vid virusinfektioner. Orsaken till överproduktionen tycks vara att antikroppar hos dessa patienter binder nukleinsyra från döende celler och att de komplex som då uppstår har liknande egenskaper som viruspartiklar, med en förmåga att stimulera vita blodkroppar till IFN-? produktion. I föreliggande forskningsprojekt ska variationen hos olika gener inom IFN-? systemet kartläggas liksom den funktionella betydelsen av identifierade genvarianter. Genom att klarlägga samspelet mellan olika celler i immunsystemet vid IFN-? produktion hos både friska individer och patienter vill vi lära oss hur sjukdomsprocessen uppstår och hur den kan påverkas i gynnsam riktning.

Beviljat belopp: 1 500 000 kronor

Genetisk sjukdom orsakas av förändringar i arvsmassan (mutationer). Vissa förändringar påverkar budbärar-RNA på ett sådant sätt att det inte sätts ihop på ett riktigt sätt inne i cellkärnan. Vi har tagit fram en ny metod för hur man kan hjälpa cellen så att det felaktiga budbärar-RNAt repareras. Metoden bygger på tillförsel av korta bitar av syntetisk arvsmassa. Den syntetiska arvsmassan tas upp av celler och när den når cellkärnan kan den stoppa den felaktiga processen, som skapats av mutationen. Vi har också tagit fram en speciell molekyl som hjälper till att transportera den syntetiska arvsmassan så att den ska nå till cellkärnan. Vi har valt en sjukdom, som vi har stor erfarenhet av, könsbunden agammaglobulinemi, för att pröva vårt koncept. Vid den sjukdomen drabbas de vita blodkropparna, så att patienterna väsentligen saknar de celler som tillverkar gammaglobulin. I de försök vi hittills genomfört visar det sig vara möjligt att kunna få fram ett korrekt budbärar-RNA. Vi håller på att ta fram en slags möss som bär på den mänskliga genen och som gör det möjligt att studera effekten av behandlingen. Vi kommer här att använda möss som själva har drabbats av en variant av sjukdomen könsbunden agammaglobulinemi. Genom våra studier hoppas vi kunna bota mössen och om den här metoden fungerar för könsbunden agammaglobulinemi, tror vi att den också kan användas vid andra sjukdomar.

Beviljat belopp: 4 000 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 632 000 kronor

I människokroppen sker kommunikation mellan celler (cellsignalering) på flera olika sätt. Exosomer är en relativt nyupptäckt struktur som också deltar i denna process. Exosomer är små vesiklar (ca 50nm i diameter), som tidigare har visats delta i antigenpresentation och tolerans. Exosomer frisätts av många celler och finns även som cirkulerande strukturer i människoblod. Vi har upptäckt att exosomer innehåller en selektiv mängd RNA men inte DNA. Dessutom har vi visat att exosomer är kapabla att överföra deras genetiska material till olika celler vilket visar ett nytt sätt för celler att kommunicera med varandra.
Projektets frågeställning är att undersöka exosomernas betydelse för kommunikation mellan bröstcancer celler och immunsystemet, använda exosomernas RNA och protein för upptäckande av biomarkörer och använda exosomer för s.k. genterapi av cancerceller. Projektets arbetsplan är att undersöka cancer exosomernas inverkan på olika friska celler, identifiera exosomala RNA från bröstcancerceller, bioinformatikstudier av exosomala RNA och proteiner för identifiering av cancer biomarkörer och införa nya RNA/DNA i exosomer för överföring och behandling av olika cancertyper. Dessa metoder har betydelse för behandling av olika cancertyper och för förståelse hur celler i kroppen kommunicerar med varandra via exosomer. Exosomer skulle också kunna tänkas användas för s.k. genterapi, för behandling av olika genetiska sjukdomar.

Beviljat belopp: 4 000 000 kronor

Hjärtfel hos barn och foster innebär en betydande risk för död eller kvarstående handikapp. Risken för vissa medfödda hjärtfel, så kallat kongenitalt hjärtblock, är ökad vid reumatisk sjukdom hos modern. Risken beror delvis på de autoreaktiva antikroppar som kan finnas hos mamman, men också på hur känsligt barnet är för dessa antikroppar. Under graviditeten passerar antikropparna moderkakan och påverkar barnet, vilket kan leda till uppkomst av ett hjärtblock. Flera barn till en mamma kan drabbas, men det är vanligare att bara ett av syskonen utvecklar hjärtblock. Målsättningen i projektet är att genom kliniska och experimentella studier förstå de patogenetiska mekanismer som leder till hjärtblock hos foster och att identifiera faktorer som gör vissa barn känsliga och andra mindre känsliga för att utveckla hjärtblock. Vi vill använda dessa kunskaper för att utveckla prevention, diagnostik och terapi.

Beviljat belopp: 50 000 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Enligt nypublicerade rapporter från Världshälsoorganisationen uppskattas 180 miljoner personer i världen ha Typ 2 Diabetes (åldersdiabetes). Nuvarande mediciner har visat sig otillräckliga för effektiv behandling och således är det angeläget att identifiera nya angreppsvinklar och behandlingsmetoder. I dagsläget är största delarna av de molekylära mekanismerna bakom denna komplexa sjukdom ännu okända. Under utveckling av Typ 2 Diabetes blir muskel och fettväv allt mindre känsliga för hormonet insulin. Eftersom skelettmuskeln är det viktigaste organet för sockerupptag, betyder insulinresistens i muskeln att sockerbalansen rubbas. Vi har visat på defekter i sockertransporten och insulinsignaleringsvägarna i muskel från personer med Typ 2 Diabetes, och nyligen har vi visat att personer med Typ 2 Diabetes och högt blodsocker har en lägre mängd av ett enzym kallat diacylglycerolkinas delta i muskeln. Diacylglycerolkinaser metaboliserar fett inuti cellen. Förändringar i intracellulär fettmetabolism kan leda till ökad inlagring av fett och insulinresistens. Detta forskningsprogram syftar till att fortsätta dessa studier och att utveckla och implementera nya metoder för att identifiera och validera de metabola processer i muskeln som är förändrade vid insulinresistens och Typ 2 Diabetes. Målsättningen är att identifiera nya molekylära mål för behandling och/eller prevention av insulinresistens och Typ 2 Diabetes.

Beviljat belopp: 10 000 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 180 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

SLE är en svår sjukdom som drabbar i huvudsak kvinnor i fertil ålder. Vad som orsakar sjukdomen är ännu oklart, men tidigare studier tyder på att både genetiska (ärftliga) faktorer samt miljöfaktorer är viktiga. Min grupps forskning har under många år fokuserat på att kartlägga och förstå de genetiska faktorerna bakom SLE. För detta ändamål har vi samlat tusentals prover från SLE-patienter från stora delar av Europa och Latinamerika. Nyligen har vi genomfört en stor studie av hela den mänskliga arvsmassan, där vi jämfört frekvenserna mellan nästan 100 000 olika varianter i DNA-prover från SLE-patienter med friska individer. I denna studie identifierades bland annat BANK1 som en mycket intressant riskgen för SLE. BANK1-proteinet finns huvudsakligen i B-celler, vilka är den typ av immunförsvarsceller som producerar antikroppar, och har en mycket viktig roll i SLE. Patienter med SLE producerar stora mängder antikroppar, vilket leder till inflammation i olika vävnader. Sedan identifieringen av BANK1 har vi påbörjat studier för att förstå hur detta protein påverkar B-cellernas funktion, och hur det kan leda till de höga mängderna av antikroppar som återfinns hos SLE-patienter.

Tillsammans med flera forskargrupper från hela världen har vi även identifierat flera andra nya riskgener för SLE, såsom STAT4, ITGAM och BLK. Dock är det ännu oklart hur dessa gener, ensamma eller i kombination, leder till ökad sjukdomsrisk. Därför kommer vi att göra flera analyser för att hitta orsakerna till förbindelsen mellan dessa gener och SLE.

Även om SLE inte är en ovanlig sjukdom, är den heller inte lika vanlig som exempelvis diabetes eller hjärt- och kärlsjukdomar. För de patienter som drabbas kan den emellertid leda till allvarliga konsekvenser. Att förstå hur deras sjukdom utvecklas är det huvudsakliga syftet med vår forskning.

Beviljat belopp: 1 500 000 kronor

Bakgrund: Blodtrycket kontrolleras av hormoner. Angiotensin II är ett hormon som ökar blodtrycket genom att verka både i kärl och njurar. Losartan och Enalapril är två vanliga blodtrycksmediciner som båda dämpar angiotensin-effekten. Mindre känt är hormonet dopamin som har en motsatt effekt mot angiotensin II.

Målsättning: Att studera sambandet mellan angiotensin II och dopamin i syfte att 1) finna underlag för nya behandlingsformer vid hypertoni 2) hitta genetiska markörer vid essentiell hypertoni.

Arbetsplan: Våra studier görs på molekylär-, cell- och heldjursnivå. Vi undersöker hur angiotensin II och dopaminreceptorer (cellernas mottagare för hormoner) samverkar i hjärt- och njurvävnad. Vår hypotes är att olika hormonsystem endast kan interagera om det finns en fysisk koppling mellan dem. Dessa studier utförs med avancerad bildteknik, utarbetad tillsammans med forskare från Kungliga Tekniska högskolan. Betydelsen av resultaten från dessa studier testas i levande djur med och utan högt blodtryck. Bland annat undersöks effekten av en kombinationsbehandling med angiotensin II-hämmare och dopamin-stimulerare.

Betydelse: Angiotensindämpande medicin används vid hypertoni, njursvikt och hjärtsvikt. En kombinationsbehandling med preparat som stimulerar dopamin-systemet kan leda till högre behandlingseffektivitet och färre biverkningar genom lägre doser. Vi hoppas att studierna på sikt kan leda till en ökad förståelse av mekanismerna vid hypertoni samt identifiering av ärftliga markörer associerade med högt blodtryck.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Det finns en stark koppling mellan fetma och diabetes men alla feta får inte diabetes. Vi har nyligen visat att omsättningen av fettceller i fettväv kan vara betydelsefull varför vissa feta får diabetes och andra inte. Man trodde tidigare att alla fettceller bildas under uppväxtåren. Vi har visat att hos vuxna sker en ständig nybildning och nedbrytning av fettceller. Detta leder till att vissa av oss har få men stora fettceller vilket ger hög diabetesrisk och andra har många små fettceller, vilket är skyddande. Tack vare stöd från stiftelserna kommer vi att undersöka arvsanlagens betydelse för omsättningen av fettceller hos människa och hur detta relateras till hög respektive låg risk att få diabetes. Vi jämför i detalj individer som har få men stora eller många men små fettceller. Vi kommer bl a att använda högteknologisk chipmetodologi för de genetiska studierna.

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

Diabetisk njursjukdom är den allvarligaste komplikationen till diabetes och den vanligaste orsaken till kronisk njursvikt och förlorad njurfunktion. I sitt slutliga stadium är sjukdomen bara behandlingsbar med kronisk dialys eller njurtransplantation. Möjligheterna till farmakologisk behandling av kronisk njursvikt är i nuläget små, och bristen på kunskaper om sjukdomsförloppet molekylära detaljer försvårar sökandet efter nya terapier. I detta projekt använder vi nya tekniker för att studera komplexa mönster av genuttryck selektivt i njurens filtrationsnystan (glomeruli) hos människa. Målet är att identifiera genuttrycksmönster som särskiljer diabetespatienter med hög respektive låg risk att utveckla njursjukdom och att utnyttja denna information för att välja patienter som är lämpade att ingå i kliniska prövningar av nya läkemedelskandidater. Vi förväntar oss också ny molekylär kunskap om sjukdomsprocessen kommer att identifiera möjliga nya målstrukturer för läkemedel.

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

The complement system is a network of over 30 proteins mainly found in blood. Its major function is to defend us from infections and to take care of various waste products in the body such as dying cells. Unfortunately, when complement is activated in a wrong place or too much it contributes to severe inflammatory diseases.

We can learn about the importance of the complement system from the fact that full deficiencies of complement proteins are very rare. When they happen the patients suffer from severe infections, autoimmune diseases and kidney inflammation. Furthermore, it has recently become apparent that some common diseases such as age-related macular degeneration (AMD), a leading cause of blindness in our society are associated with defects in the complement system providing basis for development of new therapeutic strategies.

We plan to study inherited deficiencies of complement proteins in diseases such as AMD, kidney diseases (atypical hemolytic uremic syndrome) and autoimmune diseases (systemic lupus erythematosus). Our research has a strong background in methodology of basic research but all the scientific questions we are asking arise from clinical problems and the ultimate goal of our research is to develop novel clinical interventions and diagnostic assays.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Parkinsons sjukdom (PS) orsakar stort lidande för både de drabbade och deras anhöriga. Det finns ett stort behov av en effektiv behandling för PS som inte ger biverkningar och som dessutom finns tillgänglig för ett stort antal patienter. Ett centralt problem i försök att skapa en behandling som förhindrar celldöd i hjärnan är att man idag inte vet varför dopaminproducerande nervceller dör vid PS. En bättre förståelse för hur sjukdomen uppstår på cellulär nivå skulle vara oerhört värdefull.

Vi har nyligen funnit mycket intressanta resultat som visar att PS gradvis kan sprida sig från en sjuk del av en patients hjärna till unga, friska celler i ett transplantat. Vi undersökte hjärnvävnaden hos två transplanterade PS-patienter som avlidit 11–16 år efter operationen och vi fann stora antal av transplanterade celler som överlevt och nu producerar dopamin.

Det intressantaste och mest överraskande fyndet var att vissa transplanterade celler innehöll samma typ av ?-synuklein som förkommer i de sjuka delarna hos en PS patients hjärna. Detta protein hade bildat stora klumpar, s.k. Lewykroppar, i vissa av de transplanterade cellerna.

Den övergripande målsättningen med detta projekt är att förstå hur PS utvecklas och sprider sig i hjärnan. Om man kan visa hur den skadliga överföringen av proteinet ?-synuklein sker, kan man undersöka om det finns möjligheter att hindra den. Detta kan i sin tur göra det möjligt att utveckla en behandling som kan sakta ner PS utveckling.

Beviljat belopp: 1 500 000 kronor

Dåligt formerade och icke-fungerande kärlsystem kan leda till att en utveckling av en mångfald av olika humana störningar sätts igång. Faktum är att mer än 70 olika humana sjukdomar är relaterade till vaskulära störningar inkluderat cancer, hjärt- och kärlsjukdomar, fetma, diabetes, inflammatoriska störningar och ögonsjukdomar. Anti-angiogenes terapi av cancerbehandling har kommit att bli det 4:de tillvägagångssättet för cancerterapi (efter kirurgi, kemoterapi och strålningsterapi). Förkliniska uppskattningar av de terapeutiska effekterna av anti-angiogena agenter bedöms huvudsakligen på mätningar av tumörstorlek. Däremot baseras klinisk utvärdering av terapeutiska effekter av dessa agenter baseras huvudsakligen på förbättring av patientöverlevnad, vilket kanske inte har med ökad livsduglighet att göra. Våra nya studier visar att tumörproducerande angiogena faktorer agerar på friska kärl i många organ och vävnader, vilket skadar dess funktion. Intressant är att anti-angiogena agenter kan signifikant öka musöverlevnad utan att påverka tumörtillväxten, vilket innebär att icke-tumörriktade agenter är avgörande för förbättrad överlevnad. I detta projekt planerar vi att utforska dessa viktiga rön och även att definiera noggranna terapuetiska målpunkter för anti-angiogena agenter. Därutöver planerar vi att studera korssignaleringar mellan olika tumör-drivna angiogena faktorer, den komplexa regleringen av tumör lymfangiogenes och lymfmetastasering och vidare optimering av terapeutiska kombinationer av anti-angiogena och kemoterapeutiska agenter. Dessa forskningsaktiviteter kommer direkt att hjälpa oss att förstå de bakomliggande mekanismerna av anti-angiogen terapi, att översätta grundforskning till klinisk relevans och att ge logisk grund och instruktioner för den pågående kliniska tillämpningen av denna nya typ av anti-cancermedicin för behandling av patienter.

Detta forskningsprojekt har som mål att studera de molekylära mekanismerna av patologisk angiogenes många sjukdomar och att utveckla nya terapeutiska mål att bana väg för behandling. Genom att förstå de molekylära mekanismerna av patologisk angiogenes, hoppas vi på att definera nya terapeutiska mål och att utveckla nya terapeutiska mål som banar väg för behandling.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Skador och sjukdomar som direkt eller indirekt påverkar nervnätverken i ryggmärgen, t.ex. ryggmärgsskador leder ofta till förlust eller försämring av rörelseförmågan. De personliga konsekvenserna och de ekonomiska kostnaderna för dessa svåra, handikappande skador och sjukdomar är mycket höga. En förbättrad behandling och ökad rehabilitering av patienter med ryggmärgsskador skulle därför betyda oerhört mycket ur social och ekonomisk synpunkt. Detta mål kan endast nås genom en kombinerad ansträngning för att förstå den normala funktionen och den abnormala funktionen av ryggmärgen. Baserat på den kunskapen kan man sedan utveckla effektiva behandlingsstrategier.

Syftet med detta projekt är att på molekylär och cellulär nivå försöka förstå ryggmärgens nervcellskretsar, deras organisation/uppbyggnad och plasticitet. Vi kommer att använda oss av zebrafisk och mus som experimentella modeller kombinerade med ett batteri av molekylära, elektrofysiologiska och anatomiska tekniker. Vår analys har två huvudsyften (1) att bestämma den rytm-genererande kärnan i ryggmärgens nervcellskretsar, och (2) att påvisa mekanismer som ligger till grund för lång- och korttidsmodulering och plasticitet av nervcellskretsen.

Detta projekt kommer att leda till en ökad förståelse av nervcellskretsarnas uppbyggnad och dess plasticitet i den friska ryggmärgen. Den ökade förståelsen/kunskapen kommer att erbjuda molekylära och cellulära baskunskaper som kommer ett spela en stor roll för att utveckla strategier för att reparera motorfunktion och därmed uppkomna skador.

Beviljat belopp: 1 300 000 kronor

Genitalherpes är en kronisk sjukdom som karakteriseras av återkommande sår och blåsor på könsorganen. Sjukdomen, som orsakas av ett virus, herpes simplex virus typ 2 (HSV-2), drabbar upp till 25 % av den vuxna befolkningen och kan därmed klassificeras som en folksjukdom. Normalt anses inte sjukdomen vara livshotande, förutom hos barn som smittas vid födseln. HSV-2 är av många skäl ett mycket intressant virus. Har man en gång smittads av HSV-2 så kommer viruset att finnas kvar i kroppen i resten av ens liv. Det lyckas med detta genom att gömma sej inne i våra nervceller. I nervcellerna blir viruset latent, dvs. det är under långa perioder helt inaktivt och inga nya viruspartiklar bildas. Då och då bildas ändå nytt virus som tar sej till könsorganen där de återigen kan orsaka nya blåsor och sår. Märkligt nog finns det en hel del människor som smittats av HSV-2 men som inte får några symptom. Dessa personer har virus i sina nervceller, de bildar nya viruspartiklar, och kan sprida smittan vidare till andra människor. Frågan är varför de själva inte blir sjuka? Målet med min forskning är att försöka förstå vad som händer i nervceller när de infekteras av HSV-2. Dessutom försöker jag förstå varför en del personer blir sjuka och andra inte, trots att de har samma infektion och dessutom kan sprida smittan vidare. Jag tror att vi kan lära oss mycket nyttigt om vi förstår vad det är som gör att man blir sjuk eller inte, framför allt när vi försöker utveckla nya vaccin.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Det är känt att farmaka som modulerar effekten av signalämnet serotonin – s k SSRI – har gynnsam effekt vid sjukdomar som depression, paniksyndrom, premenstruell dysfori och social fobi. Man vet dock ännu inte varför de utövar dessa effekter, och vilket sambandet är mellan det fysiologiska inflytandet av serotonin på beteende å ena sidan, och effekten av SSRI vid psykisk ohälsa å den andra. Vi har föreslagit att serotonin, hos en rad olika djurslag (inklusive människa), har till funktion att påverka benägenheten att skifta beteende, från t ex födointag, aggression eller sexuell aktivitet (som hämmas av akut serotonerg facilitering) till ökad vaksamhet och rädsla (som faciliteras av serotonin), och att interindividuella skillnader vad avser t ex vaksamhet kontra risktagande i hög grad beror på skillnader vad avser serotonerg transmission. Vi tror också att könsskillnader i beteende beror på att könshormoner påverkar den serotonerga aktiviteten. Och vi tror slutligen att effekten av kronisk tillförsel av SSRI ger kvalitativt annorlunda effekter på serotonerg aktivitet än den facilitering som ernås av akut tillförsel. I kombinerade farmakologiska och genetiska studier kommer vi att testa dessa hypoteser, t ex genom att jämföra de neurokemiska och beteendemässiga effekterna av akut kontra kronisk tillförsel av SSRI hos i) försöksdjur (av båda könen), ii) friska försökspersoner (av båda könen) och iii) patienter med depression, paniksyndrom eller premenstruell dysfori.

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

Neurobiologisk forskning så väl som kliniska studier har visat att 5-hydroxytryptamin (5-HT) systemen är involverade i etiologin och terapin av depression. 5-HT selektiva upptagshämmare, de mest använda antidepressiva idag, ökar tillgängligheten av 5-HT för dess receptorer. 5-HT utövar neuroprotektiva effekter på ett stort antal nervceller i hjärnan. Dessa antidepressiva kan därför tänkas mediera sin terapeutiska aktivitet till stor del genom en ökning av neurotrofiska faktorers uttryck och function via aktivering av 5-HT receptorer. Fibroblast tillväxt faktorn 2 (FGF-2) i hjärnan tycks förändras vid depression och uttrycks i 5-HT nervcellerna och dess målområden. Receptor tyrosin kinaser (RTK) medierar den transmembranella signaleringen för FGF-2. En viktig RTK receptor för FGF-2, FGFR-1, och 5-HT receptorer kan ha förmågan till “cross-talk” under signal initiering och propagering med gemensamma signaleringsvägar. I detta project vill vi därför studera outforskade effekter av antidepressiva på FGF-2 med fluoxetin, det mest använda läkemedlet mot depression. Aktivering av den neurotrofiska mekanismen FGF-2/FGFR1 skall utredas fr.a. med analys av transaktivering av FGFR-1. Dessa forsök involverar effekter av fluoxetin in vivo och in vitro effekter av fluoxetin i primära kulturer från 5-HT cell rika dorsala raphe kärnor och av 5-HT i primära kulturer från hippocampus. Nya antidepressiva som fluoxetin kan via det neurotrofiska systemet FGF-2/FGFR-1 orsaka en förbättring av kommunikation och neurotrofism i hjärnan’s 5-HT system med regeneration av förbindelser som förlorats under depressionen. För första gången synes det möjligt att identfiera den molekulära neurotrofiska mekanismen i 5-HT nervcellerna och deras målområden vars aktivering orsakar en lindring och reversering av depressionen. Detta gör ansökan unik, enastående och nödvändig för framtida klinsk forskning över depression och sålunda för den framtida behandlingen av denna sjukdom.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Sarkoidos är en inflammatorisk sjukdom som årligen drabbar omkring 2000 personer i Sverige. Både arv och miljö har betydelse, men den exakta orsaken är okänd. Sjukdomen kännetecknas av inflammatoriska härdar, så kallade granulom, i de angripna organen, oftast lungorna. Flertalet patienter tillfrisknar, men omkring hälften har mer än två års sjukdom och en del utvecklar en kronisk inflammation med ärrbildning, fibros, vilket medför nedsatt lungfunktion.

Vi använder bronkoskopi med lungsköljning för att erhålla celler från platsen för inflammationen (lungor), och analyserar därefter dessa i detalj i vårt laboratorium. Samtidigt utvinns DNA ur blodprov och olika genvarianter studeras.

En målsättning med detta projekt är att identifiera de ämnen som kan tänkas ge upphov till sarkoidos. Bland tänkbara ämnen finns de som vi nyligen identifierat i lungorna, och som vi nu undersöker närmare för att förstå vilken roll de kan ha i den inflammatoriska processen. Dessutom analyseras vissa mykobakterieproteiner, vilka också påvisats i vävnader från sarkoidospatienter.

Vår genetiska kartläggning har lett till att vissa genvarianter rutinmässigt analyseras i samband med utredning av sarkoidos. Denna kartläggning kommer nu att utökas, med målet att bättre kunna förutsäga den enskilde patientens sjukdomsutveckling och därmed individanpassa behandling.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

I Stockholm får ca 2000 män prostatacancer årligen. Långt fler män genomgår utredning för att utesluta prostatacancer. Patienterna genomgår initialt blodprovstagning för att mäta sina PSA-värden. PSA fungerar som en vattendelare om patienter ska genomgå utredning eller inte, dock är PSA vid låga värden inte särskilt specifikt, vilket gör att ca 7000 män genomgår vävnadsprovtagning vilket tar mycket tid för patienten och vården.

Nya rön, publicerade i NEJM i början av 2008, visar att s.k. SNPs, basparsvariationer i arvsmassan, hos män är associerade med en riskökning för prostatacancer. Hittills är 14 st sådana kända. Ju fler variationer desto större risk att utveckla prostatacancer. Det innebär för första gången att man skulle kunna utveckla ett genetiskt test för att uttala sig om risken att en patient utvecklar prostatacancer. Planen är att samla in blodprover från män som genomgått vävnadsprovtagning av prostatan via patologregistret, därefter kontakta dem för att få deras godkännande att inkluderas i studien. Denna grupp utgörs av friska män och de som fått prostatacancer. Provgivarnas blod genomgår mutationsanalyser och jämförs för att se om skillnader föreligger. Om detta fungerar kommer det att innebära att man i framtiden kan undvika en del av de biopsier som görs idag, och därmed bespara många män lidande, samt att ett genetiskt test för första gången kan användas i kliniken.

Beviljat belopp: 1 500 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Orsakerna till att kranskärlssjukdom ansamlas i vissa familjer är ofullständigt kända. Detta beror på att merparten av de enskilda gener som medför ökad sjukdomsbenägenhet ännu inte är identifierade, liksom deras funktioner i sjukdomsprocessen. Funktionella molekylärgenetiska tekniker, applicerade i välkarakteriserade och representativa kliniska material, erbjuder utomordentliga möjligheter att identifiera nya molekylära mekanismer bakom aterosklerosutveckling och trombosuppkomst i hjärtats kranskärl.

På bas av en nyligen avslutad genomscreening av patienter med tidigt insjuknande avser vi att karakterisera nya gener som predisponerar för kranskärlssjukdom, förklara deras roll i aterotrombosprocessen samt därefter utnyttja denna kunskap för att skapa nya metoder för riskbedömning och för att identifiera målmolekyler för utveckling av läkemedel. Med start 2007 har vi genomfört den enskilt största fullgenomscreeningen av 6100 patienter och 7200 kontrollpersoner. Ett antal nya riskgener har identifierats liksom nya gener som reglerar etablerade riskfaktorer. Olika experimentella strategier, applicerade in vitro och in vivo på människa och i modellsystem, utnyttjas nu för att klargöra nya riskgeners biologiska funktion. Därefter följer stora kohortstudier för att verifiera den kliniska relevansen.

Projektet kommer att öka förståelsen för kranskärlssjukdomens orsaksmekanismer,
skapa nya verktyg för riskbedömning och lägga grunden för nya behandlingsstrategier.

Beviljat belopp: 365 000 kronor

Proteiner kan modifieras genom att sockermolekyler sätts på, detta kallas glykosylering. Sockerstrukturerna på proteinerna har betydelse i många biologiska processer, till exempel celladhesion och cellsignalering. Förändringar i sockerstrukturerna kan ses vid många olika sjukdomar, till exempel neurologiska sjukdomar och cancer. Korrekta sockerstrukturer är också kritiskt för cellöverlevnad efter transfusion och transplantation. Syftet med detta projekt är att använda glykoproteomik för att strukturbestämma socker (kolhydrater) på proteiner och att bestämma var på proteinet sockret sitter. Fokus kommer att ligga på den kliniska betydelsen av förändringar i sockerstrukturer vid sjukdom.

Vi har utvecklat en strategi för att selektivt fånga glykoproteiner på en fast fas. De bundna glykoproteinerna kan efter klyvning lösgöras och analyseras. Peptidsekvensen och kolhydratsekvensen analyseras med massspektrometri (MS).

Vi har applicerat denna strategi på humant transferrin och framgångsrikt isolerat glykopeptider samt analyserat dem med MS. Vi har både bestämt de vanligaste sockerstrukturerna och var på proteinet sockerstrukturerna sitter.

Vi kommer nu att applicera metoden på glykoproteiner från serum, likvor (ryggmärgsvätska) och trombocyter med fokus på olika kliniska frågeställningar. Vi kommer att jämföra glykoproteiner hos patienter och friska individer, för att hitta förändringar i sockerstrukturer vid olika sjukdomstillstånd. Dessa förändringar kommer att kunna användas som markörer för att på ett tidigt stadium diagnostisera sjukdom och att förstå mekanismer bakom förändrade sockerstrukturer.

Beviljat belopp: 1 500 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 750 000 kronor

Sjukdomen diabetes ökar dramatiskt. Globalt sett fanns det 130 miljoner diabetiker år 2000 och antalet förväntas öka till 300 miljoner år 2025. I Sverige har ca 5% av befolkningen diabetes och betydligt fler har någon form av förstadium till diabetes. Huvuddelen (>90%) av all diabetes är s.k. typ 2 diabetes, som är starkt kopplad till övervikt. Typ 2 diabetes karakteriseras av minskad insulinkänslighet (insulinresistens) och otillräcklig insöndring av insulin (insulinsekretion). Mekanismerna för hur dessa defekter uppkommer är ofullständigt utredda. Det starka sambandet mellan typ 2 diabetes och övervikt pekar på att rubbningar i omsättningen av fett, och inte bara socker, har betydelse för sjukdomens uppkomst. Mycket talar för att en inadekvat upplagring av fett i andra celler än fettceller, t ex skelettmuskelceller och insulinproducerande celler, spelar en nyckelroll för uppkomsten av både insulinresistens och försämrad insulinsekretion. Vår forskning syftar till att identifiera födoämneskomponenter eller koncept som kan användas för att förebygga fettupplagring i fettceller såväl som andra celler och därmed förhindra uppkomsten av fetma och diabetes. Vi fokuserar framför allt på frukt-baserade födoämnen. För att uppnå vårt mål använder vi ett brett angreppssätt från studier i cellinjer och musmodeller till kliniska studier.

Beviljat belopp: 1 400 000 kronor

TP-fjärilen är spridd runt södra Östersjön och finns i Sverige i större antal bara på sydligaste Gotland. Larverna som utvecklas under sommaren avger mikroskopiska, sylvassa nålar, som sprids i luften och ger besvär, ibland svåra, på hud och slemhinnor på människa och djur. Med en enkät har vi visat att över 700 personer på Sydgotland drabbades av delvis svåra besvär från hud och luftvägar sommaren 2006. Vi har visat hur nålarna tränger in i huden och där orsakar en inflammation med svår klåda, blåsbildning och svullnad och ibland allmänsymptom. Förutom den nordiska arten finns en art runt medelhavet (T pityocampa), som också lever på tallbarr samt ekprocessionsspinnaren (T. processionea) huvudsakligen i Mellaneuropa. Den senare är under kraftig expansion och har nått London, Paris och Wien. Sammantaget utgör processionsspinnarna ett mycket stort medicinskt problem i hela Europa. Projektet syftar till att kartlägga utbredning av TP samt symptomatologi och medicinska konsekvenser av exposition samt bakomliggande mekanismer. Därutöver väntas projektet ge inblick i fundamentala frågor om betydelsen av samverkan mellan insekt och människa för utveckling av inflammatoriska processer, allergier och kanske immunologisk sjukdom samt genetiska faktorer som tycks styra reaktionsbenägenheten.

Beviljat belopp: 1 500 000 kronor

Depression drabbar omkring 20–35 % av alla personer någon gång under livet. Sjukdomen utgör ett allvarligt problem och cirka 1500 personer tar årligen sitt liv i Sverige, medan mångdubbelt fler gör suicidförsök. Förra året förskrevs antidepressiva till mellan 5 och 10 % av alla personer i Sverige dvs till 450 000–900 000 personer. En ny typ av depression som ökar kraftigt i frekvens i Sverige idag är s.k. utmattningsdepression. Vad man sett är att volymen av hippocampus i hjärnan minskar hos individer med depressiva sjukdomar och att antidepressiva läkemedel till viss del har en neurotrof effekt, dvs verkar för tillväxt, överlevnad och underhåll av neuron i hjärnan. Vi har hittat ett enzym som överuttrycks hos deprimerade patienter och som omsätter psykoaktiva föreningar. Vidare har vi med epidemiologiska verktyg hittat att personer som inte uppvisar depression har mindre uttryck av enzymet. I transgena djurförsök finner vi att överuttryck av enzymet leder till morfologiska förändringar som man ser vid depression. Projektet syftar dels till att identifiera inhibitorer för enzymet som kan användas i en ny typ av antidepressiv terapi och i förlängningen till att identifiera endogena psykoaktiva substrat som metaboliseras av enzymet för att kunna utveckla analoger som verkar som nya antidepressiva läkemedel genom att stimulera proliferation. Flera typer av in vitro-modeller och flera typer av transgena möss, som bl a uttrycker enzymet vid olika tidpunkter i utvecklingen, framställes. Vi registrerar bl a den farmakologiska effekten genom mätning av proliferation och dendritmönster in vitro och genom att observera förändringar i djurens beteende samt hjärnmorfologi och funktion. Vi hoppas kunna få fram en ny princip för verkan hos framtidens antidepressiva läkemedel.

Beviljat belopp: 228 000 kronor

Alkoholens belönande egenskaper är förmedlade via många olika signaleringsvägar. Vårt övergripande forskningsmål är att identifiera nya signaleringsvägar av vikt för alkoholbelöning, vilka skulle kunna ligga till grund för utveckling av nya behandlingsstrategier mot alkoholberoende. Vi har nu anledning till att föreslå ghrelin som en sådan kandidat. Ghrelin är en födointag- och aptitökande substans vars effekter tidigare relaterats till hypotalamus. Vi har, på mus, visat att ghrelin även aktiverar hjärnans belöningssystem. Vi föreslår att en ökad ghrelinaktivitet, såsom vid hunger, aktiverar hjärnans belöningssystem vilket ökar motivationen att söka efter mat. Eftersom liknande mekanismer har visats vara viktiga för reglering av födointag och alkoholkonsumtion föreslår vi att ghrelin är involverad i reglering av alkoholkonsumtionen och för alkoholbelöning. Detta är en helt ny infallsvinkel. Vi har hitintills visat att ghrelin ökar alkoholintaget hos möss samt att alkoholens belönande egenskaper avsaknas hos ghrelinreceptorknockoutmöss. Detta föreslår att ghrelinsystemet är av stor vikt för alkoholens belönande egenskaper samt för alkoholintag, vilket nu också studeras med hjälp av ghrelinreceptorantagonister. Genom att studera det neurokemiska underlaget för alkoholens effekter på hjärnan kan en ökad kunskap erhållas om de mekanismer som kan vara av betydelse för beroendeutvecklingen och därmed leda till utveckling av nya farmakologiska hjälpmedel.

Beviljat belopp: 2 500 000 kronor

Infektionssjukdomar dödar många miljoner människor varje år. Detta projekt kartlägger hur bakterier som ger hjärnhinneinflammation, blodförgiftning och cancer interagerar med värdceller. Genom att förstå kritiska steg i sjukdomsförloppet försöker vi utveckla nya sätt att behandla, bota och förebygga dessa sjukdomar. Den ökande förekomsten av antibiotikaresistens gör det alltmer angeläget och brådskande att hitta nya mediciner mot bakterieinfektioner.

Blodförgiftning (sepsis) och hjärnhinneinflammation (meningit) som orsakas av bakterier är fruktade akutmedicinska tillstånd. Fortfarande är dödligheten så hög som 15–50% enligt olika studier. Bakterier kan t.ex. nå blodet genom skador i huden eller ta sig genom slemhinnor i vår kropp. Vid svår sepsis uppstår diffus kärlskada, försämrad syresättning av olika organ, sviktande funktion i många vitala organ och död. Tillståndet beror på att infektionen orsakat generell aktivering av inflammations- och koagulationssystemen. Genom att kartlägga de molekylära mekanismerna vid bakteriers interaktion med celler har vi hittat receptorer och signalvägar som bakterierna använder. Samtidigt måste värdens försvarsmekanismer identifieras och karakteriseras, eftersom dödlighet ofta beror på att bakterierna överstimulerar vårt immunförsvar. En viktig del av projektet är att hitta nya sätt påverka dessa system så att sjukdomsförloppet kan stoppas.

Beviljat belopp: 1 500 000 kronor

Målet med projektet är att studera hur omgivningsfaktorer/livsstil samverkar med genetiska faktorer i att ge upphov till ledgångsreumatism (reumatoid artrit, RA). Vi har tidigare visat att vissa omgivningsfaktorer, framförallt rökning men också andra agens som ger skador eller stimuli i luftvägar kan ge upphov till immunreaktioner som därefter kan orsaka ledgångsreumatism.

Forskningen bedrivs i en forskningsgrupp där vi integrerar kliniskt, molekylärt och epidemiologiskt arbete och där flera olika gruppledare medverkar i detta sammansatta translationella program.

Resultat: Vi studerar hur rökning och andra stimuli kan ge upphov till specifika immunreaktioner mot ”autoantigener” som förändrats av rökning och därmed blivit mera ”igenkännbara” av immunsystemet. Dessa immunreaktioner uppstår hos individer med vissa genetiska förutsättningar. Immunreaktionerna är starkt associerade med risken att få artrit och har visats ha möjlighet att orsaka artrit i djurexperimentella modellsystem.

Studierna genomförs i samarbete med en rad internationella partners under vår ledning, och är idag ledande i världen vad gäller studier kring hur omgivningsfaktorer och gener samverkar i att ge upphov till sjukdomsorsakande immunreaktioner. Kunskaper som genereras i projektet kommer i framtiden att kunna användas till att utveckla både profylax och sannolikt mer botande behandling mot RA än vad som är tillgängligt idag.

Beviljat belopp: 500 000 kronor

Vårt projekt syftar till att förstå hur prostatacancerceller utvecklar aggressiva former som kan ge upphov till livshotande sjukdom. Prostatacancer är den vanligaste tumörformen hos män. Tyvärr saknas idag molekylära diagnosmetoder som kan förutsäga när den enskilde individen behöver behandlas för att förebygga spridning av tumören.

Alla våra celler har på sin yta så kallade receptorer som känner av vad som händer i cellens närhet. Receptorerna sitter på cellens yta och aktiveras av tillväxtfaktorer. Tumörceller har ofta en överaktivitet eller abnorm aktivitet från sina receptorer. Transforming growth factor beta (TGF-?) är en viktig tillväxtfaktor som reglerar epitelcellers livslängd i prostata. TGF-? aktiverar en rad signalvägar som bestämmer cellens öde. Man har sedan mitten av 90-talet känt till att TGF-? aktiverar de s.k smad-proteinerna. De fungerar som latenta transkriptionsfaktorer och styr cellens uttryck av olika gener. I normala epitelceller i prostata, så leder aktiveringen av TGF-? signalkedjan till att cellerna dör. Prostatacancerceller utvecklar dock resistans mot denna apoptotiska signal. Vi studerar nu intensivt med hjälp av nya metoder på vilket sätt som prostatacancer-celler blir aggressiva. Vår forskningsgrupp har identifierat en ny signalväg som aktiveras av TGF-? som inte involverar smad-proteiner. Istället aktiverar TGF-? ett enzym som slår på en apoptotisk signalkedja. Vårt fynd har fått stort intresse från den vetenskapliga världen. Vi vill nu använda våra nyvunna kunskaper för att förbättra diagnosen för den enskilde mannen med prostatacancer. I en annan del av projektet undersöker vi också ett potentiellt nytt läkemedel för att behandla aggressiv prostatacancer.

Beviljat belopp: 225 000 kronor

Allergier drabbar idag upp mot 40 % av de svenska skolbarnen, och ofta debuterar allergierna så som födoämnesallergi i tidig ålder. Inflammation i tarmens slemhinna förekommer vid olika kliniska tillstånd, såsom inflammatorisk tarmsjukdom och födoämnesallergi. En låggradig inflammation tycks också förekomma normalt under den första levnadstiden, troligen relaterad till koloniseringen med normalflorebakterier.

Vår hypotes är att den ökade incidensen av allergier beror på en förändrad sammansättning av barnens tarmflora, så att denna idag inte ger tillräcklig stimulans av immunsystemet för utmognad av immunologiska toleransmekanismer, vilket har orsakats av en långt driven hygien i samhället.

Vår forskargrupp följer barn från födseln och kartlägger etableringen av tarmens normalflora samt utveckling av eventuella allergier. I denna studie syftar vi till att longitudinellt kartlägga nivåerna av s.k. inflammationsmarkörer, som frisätts av våra vita blodkroppar i faecesprover från barn, tagna under första levnadsåren. Vi vill studera om tecken till tarminflammation föregår kliniskt insjuknande i exempelvis atopiskt eksem eller födoämnesutlösta mag-tarmsymtom. Vi vill även studera om vissa specifika bakteriearter eller sammansättningen av floran kan påverka graden av inflammation i tarmen samt om detta kan ha betydelse för utvecklandet av allergi.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Ålder, fetma samt låg fysisk kapacitet ökar risken för att drabbas av typ 2 diabetes (T2D). Ändå är det många individer som utsätts för dessa riskfaktorer utan att utveckla sjukdomen. Forskare har funnit flera ärftliga faktorer som ökar risken för T2D och en trolig slutsats är att miljö och arv tillsammans påverkar uppkomsten av T2D. I detta komplexa samspel tillkommer epigenetik, en form av minne som finns i alla kroppens celler och som knyter samman cellens historia med dess framtida öde. Epigenetikens inverkan på risken för T2D är ännu okänd, men den kan ha stor betydelse då den kopplar samman arvsmassan med miljöfaktorer. Målsättningen med detta projekt är därför att undersöka hur kombinationen av arv, miljö och epigenetik påverkar kroppens energiförbränning genom aerobisk kapacitet samt uppkomsten av T2D.

1. Gener som reglerar kroppens energiförbränning genom aerobisk kapacitet är nedreglerade i muskel från patienter med T2D, men orsaken till denna defekt är oklar. Vi studerar därför hur arv, miljö, samt epigenetik kan styra dessa gener. För detta ändamål använder vi muskelbiopsier från unga och äldre tvillingar.
2. Vidare undersöker vi om variationer i de gener i arvsmassan som påverkar aerobisk kapacitet har något samband med T2D, genom att studera 3621 patienter och 4555 friska personer.
3. Vi samlar även in muskel- och fett-biopsier från enäggstvillingar där den ena i tvillingparet har T2D medan den andra är frisk för att vidare studera betydelsen av arv, miljö och epigenetik vid uppkomst av T2D.

Beviljat belopp: 2 500 000 kronor

Kvävemonoxid (NO) är en högaktiv biologisk budbärare som spelar en nyckelroll i många fysiologiska processer, bl.a i reglering av blodflöde, i kontroll av nervfortledning och i immunförsvaret. I våra blodkärl, nerver och i vita blodkroppar finns specifika enzym, sk NO syntas, som bildar NO från L-arginin och syre. En försämrad NO produktion i blodkärlen är en viktig underliggande orsak till sjukdomar som högt blodtryck, åderförkalkning och hjärtinfarkt.

Det står nu klart att nitrat och nitritberoende NO bildning deltar i reglering av blodflöde och i cellers anpassning till syrebrist och annan skada. Om man förbehandlar djur med nitrat eller nitrit får man ett kraftigt skydd mot experimentell hjärtinfarkt, eller stroke och detta medieras av NO bildning i det drabbade området. Vi har också visat att nitrat skyddar mot experimentellt magsår orsakat av värktabletter av typen aspirin. Hela detta nya forskningsfält har också en mycket intressant kostaspekt. Nitrat finns nämligen i mycket stora mängder i viss föda, ffa i gröna bladgrönsaker. Vi har visat att om man äter nitrat i mängder motsvarande en grönsaksrik kost så sjunker blodtrycket hos friska försökspersoner. Detta sker efter att nitratet först reduceras till nitrit och sen vidare till kärlvidgande NO. Alldeles nyligen konfirmerades dessa fynd av en brittisk forskargrupp som istället använde en naturlig nitratkälla (rödbetsjuice). Effekterna är närmast sensationellt kraftiga (5–10 mm Hg lägre blodtryck) och alltså helt i nivå med vad man ser med traditionella blodtrycksmediciner, t.ex betablockerare.

Det är helt klart att grönsaker är skyddande för hjärtkärlsystemet men det är fortfarande okänt vad i dessa livsmedel som ger detta skydd. Under de närmaste åren hoppas vi att vi tillsammans med andra forskargrupper ska kunna visa att nitratet är en viktig orsak till dessa nyttiga effekter. Lyckas vi med detta, kommer samhället att radikalt få förändra sin syn på nitrat i kosten vilken av tradition varit negativ. Ur detta kan sen växa nya metoder för att förebygga och behandla sjukdomar som hjärtinfarkt, stroke, åderförkalkning och magsår.

Beviljat belopp: 450 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Ateroskleros (åderförkalkning) är den viktigaste orsaken till hjärtinfarkt och stroke. Ny forskning visar att immunförsvaret spelar en viktig roll i ateroskleros och att autoimmuna reaktioner mot oxiderat blodfett (LDL) påskyndar sjukdomsutvecklingen. I grunden tycks dessa immunreaktioner ha en skyddande effekt men då de misslyckas med att avlägsna oxiderat LDL från kärlväggen blir de mer aggressiva. Den skada som då uppstår leder till bildning av aterosklerotiska plack. Vi har tidigare funnit att immunreaktionen mot oxiderat LDL kan styras med hjälp av vaccin som innehåller komponenter från oxiderat LDL och att dessa vaccin kan utformas så att aterosklerosutveckling motverkas. Vi hoppas att inom en nära framtid kunna genomföra de första studierna med ett aterosklerosvaccin på människa. I detta projekt kommer vi att arbeta med att kartlägga de mekanismer genom vilka vaccinet har en skyddande effekt. Med hjälp av denna kunskap hoppas vi sen kunna utveckla en andra generation av mer effektiva vacciner. Preliminära studier talar för att både antikroppsbildning och aktivering av så kallade regulatoriska T celler är av betydelse. De senare är av särskilt intresse då dessa celler utgör kroppens naturliga svar mot autoimmunitet. En bättre förståelse av verkningsmekanismer är också nödvändigt för att kunna identifiera de individer som i första hand bör behandlas. För att möjliggöra detta kommer vi även att utveckla och testa nya diagnostiska metoder som kan användas kliniskt för att bestämma immunologisk risk för hjärtkärlsjukdom och för att följa effekten av insatt behandling. Vi kommer även att arbeta med att utveckla ny bildåtergivningsteknik av aterosklerotiska plack för kunna se att behandling har effekt på den underliggande sjukdomsprocessen.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Vi kommer att kartlägga signalvägarna för östrogen i benvävnad och jämföra dessa med dem i andra vävnader. Målet är att identifiera en signalväg för östrogen som är specifik för benvävnad. Forskningsresultaten kan leda till att mer specifika östrogen-lika läkemedel med mindre biverkningar tas fram. Studierna innefattar både experimentella djurstudier samt kliniska studier. Nedan beskrivs tre av projekten:

(i) Kartläggning av signalvägar inne i mottagarcellen som är specifika för benvävnad. För detta ändamål har ett flertal genetiskt manipulerade musmodeller tagits fram i vilka specifika komponenter i östrogenets signalvägar har tagits bort.

(ii) Studier av betydelsen av den föreslagna nya östrogenreceptorn, GPR30, för benvävnad samt andra vävnader Cellodlingsstudier har indikerat att den membranbundna receptorn GPR30, som skiljer sig kraftigt från de traditionella östrogenreceptorerna, är en funktionell östrogenreceptor, men detta har ännu inte studerats in vivo (= i djur eller människa). Vi kommer att studera vad som händer med östrogensvaret i ben samt andra vävnader i en genetiskt manipulerad musmodell i vilken men har tagit bort genen för GPR30.

(iii) Identifiering av målcellen för östrogen i benvävnad. Östrogen ökar benmassan
och skyddar mot frakturer men målcellen för östrogenets effekt i ben är oklar. För att identifiera målcellen kommer östrogenreceptorerna i ett flertal olika genetiskt manipulerade musmodeller att tas bort specifikt i de olika möjliga målcellerna.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Autoimmuna sjukdomar som grupp drabbar 5–7% av befolkningen och ofta med handikapp som följd. Bland de autoimmuna sjukdomarna återfinns multipel skleros (MS), systemisk lupus erythematosus (SLE), typ 1 diabetes, reumatoid artrit (RA), idiopatisk trombocytopen purpura (ITP) för att nämna några. Vid ITP förstörs blodplättarna i förtid vilket leder till blödningar främst i hud och slemhinnor. Det var länge ansett att ITP orsakades av antikroppar riktade mot proteiner på blodplättarnas yta vilka sedan förstörs av makrofager i mjälte lever och benmärg. Dock kunde vi som första grupp påvisa att cytotoxiska T-celler på egen hand också kan förstöra blodplättarna hos dessa patienter. För att se om detta var en generell mekanism studerade vi även ett par markörer för denna mekanism i patienter med en annan autoimmun sjukdom nämligen MS. MS karaktäriseras av skador på myelin samt axon. Trots att denna sjukdom enbart har ansetts bero på hjälpar-T-celler kunde vi visa att T-cell-medierad cytotoxicitet var specifikt förhöjd i det centrala nervsystemet hos patienter med MS och sannolikt bidrar till utvecklingen av skov. Våra resultat från studier av ITP och MS tillsammans med andra gruppers arbete inom typ 1 diabetes antyder att T-cell-medierad cytotoxicitet är en generell och underskattad mekanism bakom autoimmuna sjukdomar.

Beviljat belopp: 2 400 000 kronor

Den i särklass viktigaste kontakten mellan nervceller är synapsen, där en ändförgrening av en nervcells utåtledande utskott (axon) tar kontakt med ett utskott från en annan nervcells mottagande utskott (dendrit) och där informationen överförs på kemisk väg med hjälp av signalsubstanser. Synapserna är inte statiska, utan föränderliga på ett sätt som speglar de ingående nervcellernas aktivitet. När ett nytt minne ska lagras permanent i hjärnan, sker detta genom att det synaptiska kontaktmönstret i de aktiverade nervkretsarna förändras strukturellt. Vår hypotes är att sådan "ombyggnad" regleras av den s.k. Nogo-receptorn (NgR) i nervtrådarnas cellmembran. För att ombyggnad av nätverket ska kunna ske, måste nervtrådarna tillfälligt sänka bildningen av NgR så att de blir okänsliga för nervväxthämmande molekyler (t.ex. "Nogo") i omgivningen som annars kan aktivera NgR. När ett nytt minne har bildats, låses den nya strukturen genom återhämtning av NgR-nivåerna. Möss som genom en genetisk förändring inte kan nedreglera NgR vid behov, har nedsatt förmåga att bilda långvariga minnen. Forskningen siktar till att bättre förstå de molekylära mekanismer som styr bildningen av (livs)långa minnen. Eftersom NgR även tycks kunna binda till och neutralisera beta-amyloid och APP, proteiner som ansamlas i sjukliga mängder vid Alzheimers sjukdom, kommer vi även att studera NgR under åldrandet och i musmodeller av Alzheimers sjukdom med syfte att söka nya angreppspunkter för medicinsk behandling av glömska och annan minnessjukdom.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Vid multipel skleros (MS), ger inflammationen i nervsystemet skador på såväl nervskidor som nervfibrer med bestående neurologiska funktionsbortfall. I den klassiska forskningen studeras distinkta molekyler eller signalvägar som misstänks vara av betydelse. Det är svårt att hamna rätt i sin hypotes bland tusentals mekanismer och studierna kan vara utan relevans för sjukdom.

Vi kartlägger i stället hur naturligt förekommande varianter av arvsanlag-gener påverkar sjukdomsrisk i modeller av mänsklig sjukdom i råtta, utan förutfattande meningar. Vi använder MS-lika råttmodeller. Man uttnyttjar då skillnader mellan råttstammar i sjukdomsrisk. Efter en serie korsningsförsök och jämförelser, samt uppföljande finkartering kan man då finna de gener som reglerar mekanismer som är viktigast för sjukdom. Forskningen koncentras därefter på just dessa mekanismer. Vår målsättning är att programmet kommer att resultera i 1–3 nya riskgener varje år för inflammation i nersystemet.

Genom jämförande genetik studerar vi om mänskliga motsvarigheter är associerade till sjukdom, i första hand MS, men i utvalda fall och i samarbete med andra grupper även vid neurodegenerativ sjukdom som ALS och Alzheimer. Forskningen kan leda till: 1) nya rationella mål för behandling, 2) prevention- d.v.s förebyggande åtgärder och 3) så kallad farmako-genetik, som innebär att enskilda individers uppsättning av arvsanlag kan påverka om man har nytta av den ena eller andra behandlingsformen.

Beviljat belopp: 750 000 kronor

Mastceller är fr.a. kända (eller snarare ökända) för sin skadliga roll i samband med allergiska reaktioner. Emellertid har ny forskning visat att mastceller också ställer till med skada vid en rad andra typer av sjukdomar, t.ex. autoimmuna sjukdomar såsom artrit och multipel skleros, samt vid cancer och åderförkalkning. Men man har också visat att mastcellen har en rad nyttiga funktioner, fr.a. i vårt försvar mot allehanda infektioner. Vad som däremot inte är känt är exakt hur mastcellen bidrar till alla dessa sjukdomar och det är detta som är den viktigaste frågeställningen i det här projektet.

När mastcellen aktiveras utsöndras inte bara histamin utan också en rad andra ämnen. T.ex. utsöndras stora mängder av enzymer som har förmåga att bryta ner proteiner, s.k. proteaser, och dessa är i sin tur bundna till negativt laddade s.k. proteoglykaner. Hypotesen i projektet är att mastcellens proteaser och proteoglykaner bidrar till inflammatoriska sjukdomar och som redskap för att undersöka detta använder vi oss av möss som helt saknar mastceller samt möss som har genetiska defekter i vart och ett av mastcellens proteaser och proteoglykaner. Med hjälp av dessa har vi mycket riktigt påvisat att mastcellens proteaser bidrar till olika inflammatoriska sjukdomar och vi tror att denna kunskap kan komma att omsättas till nya sätt att behandla denna grupp av sjukdomar.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Allergi är numera den vanligaste kroniska sjukdomen hos barn i Sverige. Ökningen av allergier beror främst på förändringar i omgivningsfaktorer tidigt i livet, varav en viktig sådan faktor är de mikroorganismer som barnens omogna immunsystem träffar på. En typ av immuncell som behöver stimulans är så kallade regulatoriska T-celler. Dessa celler är nödvändiga för att dämpa immunreaktioner mot allergener. I detta projekt undersöker vi hur dessa regulatoriska T-celler utvecklas hos barn från födseln till 3 års ålder. Vi studerar även om de regulatoriska T-cellerna från barn som under de två första levnadsveckorna har bakterien Stafylokockus aureus i tarmen blir fler eller mognar tidigare jämfört med barn som inte har denna bakterie i tarmen. Vi kommer också att undersöka om de barn som utvecklar allergi har en lägre andel av regulatoriska T-celler jämfört med de barn som förblir friska. Vi har funnit att barn som i tarmen tidigt har S. aureus av den typ som producerar immunstimulerande proteiner visar sig vid 4 månaders ålder ha högre nivåer i blodet av immunglobulintypen IgA jämfört med barn som inte fått denna bakterie i tarmen. IgA finns till största delen på slemhinnor och halterna avspeglar hur mycket immunstimulans som slemhinnorna fått. Dessutom dämpar IgA inflammatoriska reaktioner i slemhinnan. Vi kommer därför att undersöka mekanismerna för hur detta går till. Sammanfattningsvis studerar vi hur S. aureus interagerar med olika immunceller som kan påverka allergiutveckling hos barn.

Beviljat belopp: 1 500 000 kronor

p53-proteinet är en kraftfull naturligt förekommande tumör-suppressor, som motverkar tumöruppkomst genom programmerad celldöd (apoptos). Mer än 50 % av alla tumörer bär på en muterad TP53-gen. I tumörer utan TP53-mutation är p53-proteinet inaktiverat på grund av dess påskyndade nedbrytning av HDM2. Är cancercellens beroende av att hålla p53 inaktivt dess Akilleshäl? Genom att screena NCI’s (National Cancer Institute) bibliotek av små molekyler som kan hämma tumörtillväxt har vi hittat två substanser av låg molekylvikt vilka är selektiva mot varsin p53-inaktiverande mekanism. PRIMA-1 är selektiv för tumörceller som uttrycker muterat p53, och RITA är selektiv för icke-muterat p53, eftersom den förhindrar nedbrytningen av p53 genom att hindra HDM2 och p53 att interagera. Friska celler påverkas inte av någondera. Det här projektet är inriktat på en fortsatt utveckling av "lead compounds" till mer specifika och effektiva substanser.

För att nå dessa mål ska vi använda moderna molekylär- och cell-biologiska metoder samt den senaste teknologin, inklusive fluoroscerande korrelation spektroskopi (FCS). FCS kommer att ge information om PRIMA-1 och RITA:s molekylära mekansimer. Dessutom kommer vi att genomföra "screens" efter mer potenta p53 interagerande substanser mha FCS. Projektet kommer att leda till en djupare förståelse av de mekanismer som leder till p53 reactivering. Vårt hopp är att våra studier kommer att bana väg för utvecklingen av mer effektiva och tumörspecifika läkemedel.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Senare års forskning har visat att fettväven spelar en väsentlig roll för insulinresistens och den därtill hörande systemiska inflammationen vid fetma och Typ 2 diabetes. I en serie arbeten har vi visat att fettväven är dysreglerad vid dessa tillstånd med bl.a. ökad lokal inflammation och förändrat mönster av adipokinsekretionen. Vi identifierade en ny adipokin som kan utgöra en viktig länk mellan systemisk inflammation och dysreglerad fettväv. Denna adipokin bildas och frisätts av fettväven och är ökad vid fetma. Den aktiverar monocyter/makrofager till en proinflammatorisk M1 fenotyp liksom dess bindning till endotelceller. En viktig mekanism för detta är dess PPARg antagonistiska effekt vilket vi även funnit i s.k. reporterassays. Denna effekt är också av betydelse för dess förmåga att hämma normal differentiering av preadipocyter samt att inducera inflammation i cellerna. Signaleringsmekanismerna för denna adipokin är hittills oklara och arbete pågår för att identifiera receptorn. Intressant nog finns en koppling till TNFa eftersom denna cytokin ökar sekretionen av adipokinen. Det fortsatta arbetet är inriktat på att kartlägga mekanismer och cellulära effekter liksom att studera transgena djurmodeller.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Mer än var fjärde kvinna och ungefär var femte man insjuknar någon gång i livet i en depression. Ett vanligt sätt att behandla depression är att ge läkemedel som ökar monoaminnivåer i hjärnan, men endast 50% av patienterna svarar på denna behandling. Vissa patienter kan få hjälp av elchocksbehandling, men många svarar inte på någon antidepressiv behandling. Det tar dessutom en dryg månad för de monamin-baserade läkemedlen att börja utöva sin verkan. Vi har nyligen visat att långvarig behandling med monoaminerga antidepressiva läkemedel stimulerar AMPA glutamat receptorer som är viktiga för neuronal plasticitet. Glutamat och neuronal plasticitet påverkas dessutom av två nya snabbt verkande behandlingstrategier för svår, s.k. refraktär, depression. Intravenös infusion av ketamin eller elektrisk stimulering av kortex leder till förbättring av depressiva symtom. Tyvärr så är dock dessa behandlingar ej lämpliga att använda i större omfattning. Ketamin, en s.k. NMDA glutamat receptor antagonist, har missbrukspotential och kan ge anestetiska effekter. Elektrisk stimulering av kortex är riskabelt i samband med neurokirurgin, kostsamt och har en ospecifik verkningsmekanism. Tillsammans med dr Karima Chergui avser vi att använda djurmodeller för att klargöra vilka subenheter av NMDA och AMPA receptorna som medierar/påverkas i respons till ketamin och/eller elektrisk stimulering av kortex.

Beviljat belopp: 2 000 000 kronor

Forskningen är translationell och gruppen består av neurologer, neurokirurger, kirurger och molekylärbiologer vid Karolinska Institutet. Projektens målsättning är att förbättra läkning av skador i nervsystemet. Vi studerar:

1) Vilka källor som finns för stamceller i centrala nervsystemet (CNS)
2) Hur stamcellernas differentiering styrs och påverkas av de inflammatoriska ämnen som
frisätts vid nervskador och inflammation i CNS
3) Transplantationstekniker
4) Vi studerar också stamcellers reaktioner på den omgivande miljön.

Gruppen har erhållit stöd från Torsten och Ragnar Söderbergs stiftelser under flera år, och flera viktiga resultat har erhållits. Vi har visat att stamceller påverkas av kväveoxid (inflammation) så att stamcellens avkomma inte längre kan bilda nervceller. Detta sker vid en nivå av kväveoxid förekommer vid inflammation och skallskada. Processen beror på en nedreglering av gener som styr nervcellsnybildning. Vi visar även att stamceller som utvecklas i inflammatorisk miljö kan börja frisätta inflammatoriska ämnen. Det är således möjligt att stamceller kan bidra till underhållande av inflammation.

I ett annat projekt har vi under flera år arbetat med överblivet operationsmaterial från operation av filum terminale (ett vävnadsstråk som avslutar ryggmärgen). I detta område finns celler med stamcellsliknande egenskaper som kan isoleras. Denna struktur är kirurgiskt tillgänglig, och således skulle således kunna användas som en källa för stamceller.

Två pågående projekt berör ryggmärgsskada. Det ena projektet handlar om att använda perifera nerver för att överbrygga en komplett ryggmärgsskada. Vi har konstruerat en form som fylles med perifer nerv som överbryggar skadan. Vi har visat att nervfibrer letar sig ned i formen och fortsätter in i skadesidan och att nervaktivitet kan fortledas genom skadan. Vi har även utarbetat en metod för att studera kompression av ryggmärgen.

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

Våra nya fynd visar att en aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion kan påvisas i över 90% av vävnadsprover från patienter med hjärntumörer såsom maligna glioblastom, neuroblastom och medulloblastom. Vi har funnit att mängden CMV som kan påvisas i patientens tumör vid diagnos förutspår när patienten får återfall av tumören och hur länge patienten överlever med sin sjukdom. Patienter med malignt glioblastom som har låga virusmängder i tumören lever mer än dubbel så länge som patienter med höga virusnivåer. Detta har lett oss vidare till att undersöka om dessa patienter får mindre återfall och kan överleva längre om de behandlas med anti-viral medicin som riktar sig mot CMV. Enstaka patienter svarar bra på denna behandling och vi har därför genomfört världens första kliniska studie som utvärderar effekten av anti-viral behandling i tillägg till gängse medicinering hos dessa patienter. Resultaten av denna studie kommer att finnas tillgängliga i början av 2009.

Med denna bakgrund är vårt långsiktiga mål med detta projekt att öka vår kunskap om hur CMV, som infekterar och bärs av 70% av vår befolkning, bidrar till uppkomsten av hjärntumörer. Då vi funnit att viruset infekterar de flesta farliga hjärntumörer vill vi utveckla behandlingsalternativ som syftar till att bekämpa virusinfektionen i tumören. Detta försöker vi uppnå med medicinsk behandling mot viruset och därtill immunologisk terapi som syftar till att stimulera immunförsvarets celler till att bekämpa CMV infekterade celler. Dessa studier kan komma att förändra vår syn på behandling av hjärntumörer och genom nya behandlingstrategier ge nytt hopp för dessa patienter.

Beviljat belopp: 3 000 000 kronor

Sköldkörtelhormon påverkar ämnesomsättning, hjärtats puls och hjärnans funktion. Hormonet är absolut nödvändigt under fosterutvecklingen och under barnets tillväxt. Störningar i hormonsystemet under pre- och postnatal utveckling leder till allvarliga motoriska skador och mentalt handikapp, speciellt om fostret får för lite hormon. Av dessa anledningar behandlar man gravida kvinnor som har problem med sköldkörteln, och alla nyfödda testas för hormonproduktion. Vi avser studera hur sköldkörtelhormon styr hjärnans utveckling hos nyfödda och funktion hos vuxna med hjälp av djurmodeller. Hormonet verkar genom två olika mottagarmolekyler, TR? och TR?, varav den förra förmedlar ca 80% av effekterna i hjärnan. Närmare 500 patientfamiljer i världen är kända för att ha en mutation i TR?, men ingen patient med mutation i TR? är känd. Vi har därför framställt genetiskt förändrade möss där TR? muterats så att den ger effekter liknande dem vid hormonbrist. Dessa djur har motoriska störningar, högt ängslansbeteende och ämnesomsättningrubbningar styrda av hjärnans hypotalamus. Dessa allvarliga symptom kan effektivt behandlas med höga mängder hormon. Vi vill nu studera den mutanta TR?-musens egenskaper i detalj så att vi kan identifiera motsvarande patienter med en muterad TR?, korrekt diagnosticera dem samt slutligen skräddarsy adekvata behandlingmetoder.

Beviljat belopp: 2 500 000 kronor

Hjärtfel hos barn och foster innebär en betydande risk för död eller kvarstående handikapp. Risken för vissa medfödda hjärtfel, s.k. kongenitalt hjärtblock, är ökad vid reumatisk sjukdom hos modern. Risken beror delvis på de autoreaktiva antikroppar som kan finnas hos mamman, men också på hur känsligt barnet är för dessa antikroppar. Under graviditeten passerar antikropparna moderkakan och påverkar barnet, vilket kan leda till uppkomst av ett hjärtblock. Flera barn till en mamma kan drabbas, men det är vanligare att bara ett av syskonen utvecklar hjärtblock. Målsättningen i projektet är att genom kliniska och experimentella studier förstå de patogenetiska mekanismer som leder till hjärtblock hos foster, och att identifiera faktorer som gör vissa barn känsliga och andra mindre känsliga för att utveckla hjärtblock. Vi vill använda dessa kunskaper för att utveckla prevention, diagnostik och terapi.

Beviljat belopp: 720 000 kronor

Tjocktarmscancer är en av de vanligaste cancerformerna i Västvärlden. En miljon människor drabbas årligen och man beräknar att 500 000 dör varje år i sjukdomen. Kirurgi är den främsta behandlingsmetoden och botar ungefär hälften av patienterna. Behandling med cellgifter har avsevärt förbättrats överlevnaden för patienter med spridd sjukdom, men alternativa kompletterande behandlingsmetoder är eftersökta. Genom att med ’sentinel node’-teknik hitta den tumördränerande lymfkörteln kan vi skörda och studera det naturliga immunologiska svaret emot tumörer. Vi har genomfört en observationsstudie där 16 patienter med tjocktarmscancer behandlats. T-celler som känner igen tumören renas ifrån den dränerande lymfkörteln, mångfaldigas, aktiveras och ges sedan tillbaka som en blodtransfusion. Från studien kan vi dra slutsatsen att inga biverkningar förekom och att flertalet patienter uppvisar tumörregression eller stabil sjukdom. Vid jämförelse med konventionell behandling har patienterna behandlade med immunterapi en signifikant ökad överlevnad. Vi startar nu en klinisk multicenterstudie för att studera sentinel node baserad immunterapi i en större grupp patienter med spridd tjocktarmscancer där uppföljning sker enligt studieprotokoll med blodprov, datortomografi och enkäter. Vidare kommer basalimmunologiska egenskaper hos tumörreaktiva T celler att undersökas för att optimera hantering och vidareutveckla expansionsprotokoll.

Beviljat belopp: 5 000 000 kronor

Vi lever allt längre i den rika världen och vi blir i stort sett också friskare. Men det finns en grupp sjukdomar som tycks öka med ökande levnadsstandard. Det är sjukdomar som beror på en felreglering av immunsystemet, såsom allergier, autoimmuna sjukdomar och inflammatorisk tarmsjukdom. Dessa sjukdomar beror på att immunsystemet inte utvecklar normal tolerans mot den egna kroppen eller ofarliga ämnen i omgivningen. Många studier pekar på att det är vår goda hygien som orsakar att immunsystemet inte lär sig att bli tolerant. Det tycks som om immunsystemet behöver stimuleras av bakterier och virus under den första levnadstiden för att mogna på rätt sätt. Tarmfloran är den största ansamlingen av bakterier och främmande ämnen som vårt immunsystem kommer i kontakt med. Vår hypotes är att det renliga levernet lett till att spädbarnets tarmflora blivit allt mer artfattig och därmed inte förmår ge immunsystemet den rätta stimulansen. Vi undersöker tarmflorans etablering och sammansättning hos friska barn och barn som utvecklar allergi, celiaki och inflammatorisk tarmsjukdom. Vi undersöker möjligheten att stimulera immunsystemet hos spädbarn genom tillförsel av starkt immunaktiverande ämnen från bakterier, så kallade superantigener. Vi hoppas att vår forskning skall leda till utveckling av strategier för att motverka ökningen av allergier och andra immunregleringssjukdomar i vårt moderna samhälle.

Beviljat belopp: 1 200 000 kronor

Ateroskleros (åderförkalkning) är en vanligt förekommande sjukdom i västvärlden och är orsaken till bland annat hjärtattack och stroke. Det är vanligast att aterosklerotiska plack bildas i större artärer, som halspulsådern, men förekommer också i mindre artärer som coronari. I dessa plack bidrar programmerad celldöd, apoptos, till att skadan (placket) förvärras och blir mer sårbar. Dessa sårbara plack brister lätt och då kan det bildas en blodpropp som leder till hjärtinfarkt och stroke. Apoptos i makrofager förkommer i alla stadier av ateroskleros och är ett viktigt kännetecken av sårbara ateroskleritiska plack. Många studier visar att cellulärt järn kan bidra till att ateroskleros framskrider genom inducering av oxidative skada och järnberoende signalering. Det nyupptäckta peptidhormonet hepcidin är involverat i den störda järnomsättningen vid inflammation. Hepcidin bildas i levern och blockerar järnupptaget i tarmen samt järnfrisättningen från makrofagerna.

Vår hypotes är att järnberoende signalering och apoptos i makrofager är förknippade med immunrespons i kronisk inflammation av ateroskleros genom hepcidin-medierad järnmetabolism. Dessa processer är relaterade till en studie där 230 patienter ingår.

Vi undersöker om det finns höjningar av hepcidin i de halspulsådern och om det är relaterad till makrofagernas apoptos och kliniska symtom av halspulsåderförkalkning. Vi undersöker om redoxjärn bidrar till p53-beroende apoptos i mänsklig makrofager. Vi kommer att testa om nanopartiklar av järnoxid (SPIO), som kontrastmedel för avbildning av aterosklerotiska plack, inducerar eller reflekterar förändringar i cytokinprofiler, järnberoende signalering eller järndriven oxidative stress i makrofager.

Vi hoppas att vår forskning skall leda till nya terapeutiska eller diagnostiska strategier mot bristningar av instabila åderförkalkade plack vid hjärtattack och stroke.

Beviljat belopp: 1 000 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 300 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 225 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas

Beviljat belopp: 10 000 000 kronor

Populärvetenskaplig sammanfattning saknas